據(jù)出國看病領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟消息，9月13日，日本理化學(xué)研究所(RIKEN)干細(xì)胞臨床研究員Masayo Takahashi團(tuán)隊(duì)在Cell子刊《Stem Cell Reports》連發(fā)兩篇文章，證實(shí)異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)可用于移植，且不會(huì)引發(fā)免疫排斥問題。

這意味著，如果捐贈(zèng)細(xì)胞攜帶的人類白細(xì)胞抗原(HLA)與移植者相容，且是純合子，那么這類細(xì)胞將有望實(shí)現(xiàn)異體移植，且患者將有望可以擺脫對免疫抑制藥物的依賴。

基于iPSCs治療黃斑變性的發(fā)展史

距離誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)登上歷史舞臺已經(jīng)過去十年。因?yàn)閕PSCs有著類似于胚胎干細(xì)胞的分化能力，科學(xué)家對其較初的設(shè)想是誘導(dǎo)其分化成多種細(xì)胞類型，用于組織修復(fù)、疾病治療。

然而十年間，僅僅只有一位患者接受了iPS細(xì)胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法臨床試驗(yàn)。毫無疑問，我們對于iPS細(xì)胞的臨床應(yīng)用還存在很多障礙和未知。

2013年，Masayo Takahashi團(tuán)隊(duì)成功將兩名年齡相關(guān)性黃斑變性患者的皮膚細(xì)胞重編成iPS細(xì)胞，并應(yīng)用該多能干細(xì)胞生成視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞，用于疾病治療。

2014年，該團(tuán)隊(duì)完成初例誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。他們將RPE層植入70歲高齡女性患者右眼中。這一治療終止了患者眼睛的黃斑變性，使其重獲光明。

遺憾的是，在第二例臨床試驗(yàn)開展之前，山中伸彌(Shinya Yamanaka)在患者iPS以及RPE細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)小的基因突變。雖然沒有證據(jù)表明這兩處突變會(huì)引發(fā)腫瘤，但是為了不受威脅，Takahashi暫停了該臨床試驗(yàn)。

除了基因突變，臨床試驗(yàn)暫停的原因還包括：日本關(guān)于干細(xì)胞臨床試驗(yàn)執(zhí)行資質(zhì)的規(guī)定推出了新要求;基于研究的深入，研究團(tuán)隊(duì)傾向于嘗試異體iPS細(xì)胞移植試驗(yàn)，需要重新申請。

異體iPS細(xì)胞移植是否可行?

主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是對所有生物相容復(fù)合體抗原的統(tǒng)稱，不同哺乳動(dòng)物的MHC基因編碼的產(chǎn)物不同。人類的MHC通常被稱為人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)，其表達(dá)抗原蛋白位于細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)與病原體衍生的肽鏈結(jié)合，并在細(xì)胞表面顯示出病原體，以便免疫系統(tǒng)識別“自我”和“非我”，從而執(zhí)行一系列免疫功能。

事實(shí)上，如果捐贈(zèng)者與移植者之間白細(xì)胞抗原相容度低，則易引發(fā)排斥反應(yīng)(HVGR)和移植物抗宿主病(GVHD)，這也是導(dǎo)致移植失敗的主要原因。

所以很自然的，科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向自體細(xì)胞移植。雖然這一策略繞開了免疫排斥問題，但是卻面臨著一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題：為每一位患者構(gòu)建誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，既費(fèi)時(shí)又昂貴。

科學(xué)家們開始思考其他辦法：創(chuàng)建“iPSCs庫”，這些多能性干細(xì)胞來源于捐贈(zèng)者，且HLA基因全部或者部分純合(等位基因不同)。研究人員在庫中篩選捐贈(zèng)細(xì)胞，可以降低免疫排斥概率。

為了驗(yàn)證可行性，Masayo Takahashi團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一下兩項(xiàng)研究：

《Successful Transplantation of Retinal Pigment Epithelial Cells from MHC Homozygote iPSCs in MHC-Matched Models》

研究成果示意圖

為了檢測這些攜帶純合白細(xì)胞抗原的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是否能夠減少免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，Takahashi團(tuán)隊(duì)以猴子為模型，生成RPE細(xì)胞(其MHC位點(diǎn)近乎純合)，并將其移植至健康猴子的眼睛中，手術(shù)后猴子并不接受免疫抑制治療。

結(jié)果顯示：當(dāng)兩只猴子MHC不匹配時(shí)，移植的RPE細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織排斥反應(yīng)，例如視網(wǎng)膜炎癥;當(dāng)捐贈(zèng)者與移植者細(xì)胞MHC匹配時(shí)，免疫排斥現(xiàn)象則不會(huì)出現(xiàn)。

《Lack of T Cell Response to iPSC-Derived Retinal Pigment Epithelial Cells from HLA Homozygous Donors》

研究成果示意圖

除了動(dòng)物，研究團(tuán)隊(duì)還以人的體細(xì)胞為模型進(jìn)行了相關(guān)研究。人類白細(xì)胞抗原根據(jù)功能分成三類，在進(jìn)行骨髓移植時(shí)，一般需要進(jìn)行HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1三種抗原的匹配。

考慮到這一點(diǎn)，研究人員選取HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原基因都純合的體細(xì)胞使其重編程形成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，隨后將其誘導(dǎo)分化成RPE細(xì)胞， 將RPE細(xì)胞與人類淋巴細(xì)胞置于同一環(huán)境下培養(yǎng)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)RPE細(xì)胞與人類淋巴細(xì)胞抗原不匹配時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)擴(kuò)增并產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子;當(dāng)兩種細(xì)胞抗原匹配時(shí)，淋巴細(xì)胞不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。

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