據(jù)出國看病領導品牌厚樸方舟獲悉，上周，一款被寄予厚望的阿茲海默病在研新藥verubecestat在臨床試驗中受挫。一個獨立委員會在評估3期臨床試驗EPOCH的中期數(shù)據(jù)后，認為這項試驗“幾乎沒有可能出現(xiàn)積極的臨床結(jié)果”。默沙東也因此宣布提前終止這項3期臨床試驗。這是近期阿茲海默病新藥研發(fā)受挫的又一個案例，也是這一領域的縮影。據(jù)統(tǒng)計，阿茲海默癥是研發(fā)失敗率較高的疾病領域之一。2002年到2012年，新藥研發(fā)人員總共嘗試了244種化合物，并啟動了413項臨床試驗。較終，只有1款藥物獲批，失敗率高達99.6%，遠高于癌癥新藥的研發(fā)失敗率(81%)。但科學家們并沒有束手就擒。

在居高不下的研發(fā)失敗率面前，在備受挑戰(zhàn)的淀粉樣蛋白假說面前，依然有不少公司勇敢挺起長槍，沖向病魔。結(jié)合各大公司官網(wǎng)以及Benzinga的數(shù)據(jù)，我們在這里為各位讀者整理出了七大針對阿茲海默病的后期臨床試驗。

公司：默沙東

藥物：verubecestat

盡管默沙東提前中止了EPOCH臨床試驗，默沙東仍將對verubecestat進行研發(fā)。這一次，它針對的人群從輕度至中度阿茲海默病患者，變成了病情處于更早期的阿茲海默病患者。默沙東研究實驗室總裁Roger Perlmutter博士表示，這項試驗的結(jié)果將在2019年2月揭曉。“通過評估這個藥物在更早期的、大腦損傷更輕微的先兆患者中的效果，我們希望能夠減慢疾病的進程?！蹦硸|的發(fā)言人說道。

▲Verubecestat的研發(fā)雖然受挫，但并未終結(jié)

公司：禮來/阿斯利康

藥物：AZD3293

近期，較令人印象深刻的阿茲海默病臨床試驗新聞，也許就是禮來單抗藥物solanezumab在去年受挫的信息了。盡管禮來宣布放棄該藥物的研發(fā)，但這并不意味著禮來就此退出阿茲海默病領域。目前，禮來正與阿斯利康合作，繼續(xù)開發(fā)β分泌酶(BACE)抑制劑AZD3293，它正處于兩項3期臨床試驗中。

▲AZD3293也是一款BACE抑制劑

值得注意的是，默沙東上周宣布失敗的藥物verubecestat也是β分泌酶抑制劑，這也許會影響此類藥物的研發(fā)前景。隨著默沙東臨床數(shù)據(jù)的公開，也許研發(fā)人員會對此類藥物的效果有更新的了解。

公司：百健

藥物：aducanumab

百健的單抗藥物aducanumab被一些人認為是較有希望成功的在研新藥，它通過一個特異性的抗體針對患者腦部的β淀粉樣斑塊。去年9月，《自然》雜志以封面文章報道了aducanumab的早期試驗結(jié)果：在為期1年的Ib期臨床試驗中，藥物組的病人腦內(nèi)的淀粉樣斑塊大小和數(shù)量明顯下降，并且下降程度與劑量顯著相關。此外，aducanumab也顯示出了良好的不受威脅性。這些積極結(jié)果使aducanumab獲得了FDA快速通道認定。

▲Aducanumab的早期出色效果被刊登在了《自然》封面上

目前，兩項全球性3期臨床試驗ENGAGE和EMERGE正在評估aducanumab的效果。這些試驗計劃于2019年完成。

公司：AC Immune

藥物：crenezumab

來自瑞士的生物技能公司AC Immune正在與羅氏子公司基因泰克合作開發(fā)另一個針對β淀粉樣蛋白的單抗藥物crenezumab，其3期臨床試驗正在招募患者。

公司：Axovant

藥物：intepirdine

截至目前FDA一共批準了4個治療阿茲海默病的藥物，不過這4個藥物都是用于緩解癥狀的，而并沒有真正觸及疾病本身。但是，在試圖痊愈疾病的β分泌酶抑制劑和單抗藥物屢遭失敗的時候，也有公司繼續(xù)尋找效果更好的緩解癥狀藥物。位于紐約的Axovant Sciences就是其中之一，其在研新藥intepirdine在2b期臨床中取得了積極的效果，減慢了患者從疾病的早期階段向后期發(fā)展的速度。不過，丹麥制藥企業(yè)Lundbeck一款與該藥物機理非常相似的藥物在3期臨床試驗中受挫，為它的前景蒙上了一層陰影。

▲Intepirdine能有效緩解阿茲海默病患者的病情嗎?

公司：Neurotrope

藥物：bryostatin

與上面一些耳熟能詳?shù)拿窒啾?，也有一些小公司另辟蹊徑，試圖從一些新靶點入手。比如說Neurotrope的藥物bryostatin，這是一種較早從海洋浮游生物中提取出來的化合物，它可以激活大腦中一種激酶PKC。通過激活PKC，它不但能保護神經(jīng)細胞，還能夠刺激神經(jīng)突觸的生長，從而保護阿茲海默病患者的大腦功能免受β淀粉樣斑塊的破壞，甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)造成的傷害。目前這個藥物正在2期臨床試驗中，預計今年4月會有結(jié)果。

▲Bryostatin嘗試著不同的道路

公司：Accera

藥物：AC-1204

由雀巢公司投資的Accera將阿茲海默病當作一種新陳代謝失調(diào)的疾病來看待。它的藥物AC-1204在患者體內(nèi)產(chǎn)生酮體供神經(jīng)細胞使用，以緩解因阿茲海默病患者腦部葡萄糖供應不足造成的神經(jīng)細胞能量短缺的問題，通過改善神經(jīng)細胞的新陳代謝以增進患者的認知功能。AC-1204的前列項3期臨床試驗預計將在今年3月公布數(shù)據(jù)。

▲AC-1204的思路與眾不同

從上面這些藥物中不難看出，針對β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)占據(jù)了主導地位。這是因為在阿茲海默病研究領域，“β淀粉樣蛋白假說“仍然是主流意見，這個假說認為β淀粉樣蛋白是造成阿茲海默病的原因，因此，清理大腦中的β淀粉樣蛋白或者阻止其生成將能從根本上治療該病。

不過，近來這個假說不斷受到挑戰(zhàn)。英國南安普頓大學的Clive Holmes教授在權(quán)威雜志《柳葉刀》上發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，參與了臨床試驗的一些阿茲海默病患者大腦中的β淀粉樣蛋白形成的板塊幾乎被完全清除了，但是，其中大部分患者仍然在嚴重癡呆狀態(tài)下去世。并沒有任何證據(jù)表明清除β淀粉樣蛋白能夠改善患者的認知功能。

Neurotrope總裁兼首席科學官Daniel Alkon博士對于“β淀粉樣蛋白假說”持懷疑態(tài)度：“過去20年來人們使用了很多種辦法清除β淀粉樣蛋白，但都失敗了。我們認為真正與認知功能相關的，不是β淀粉樣蛋白的多少，而是神經(jīng)突觸的數(shù)量。現(xiàn)在正是一個需要尋找通過其它途徑來治療阿茲海默病的時候。

來源：藥明康德

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