在肺癌的兩種主要亞型(小細胞肺癌和非小細胞肺癌)中，小細胞肺癌更具侵略性，預后也較差。小細胞肺癌腫瘤生長迅速并能早期轉移，因此五年生存率約為6%。

發(fā)表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上的一項研究結果中，麻省理工學院的癌癥生物學家已經(jīng)確定了小細胞肺癌的新治療靶點。

麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所所長，論文通訊作者泰勒·杰克斯(Tyler Jacks)說：“不幸的是，目前治療小細胞肺癌的新治療方法還沒有像其他肺腫瘤一樣出現(xiàn)?！?“實際上，今天對患者的治療與40或50年前的治療方法大致相同，因此很明顯，迫切需要開發(fā)新的治療方法?！?/p>

11月6日出版的《科學轉化醫(yī)學》雜志上的一項研究表明，小細胞肺癌細胞特別依賴于嘧啶的生物合成途徑，一種名為布雷奎納的酶抑制劑在細胞系和小鼠模型中對這種疾病有效。

　　DHODH抑制作用可在多種SCLC體內模型中抑制腫瘤進展并延長生存期
圖源：https://stm.sciencemag.org/content/11/517/eaaw7852/tab-figures-data

麻省理工學院的其他研究人員包括生物學副教授和科赫研究所成員Matthew Vander Heiden，以及聯(lián)合主要作者，博士后研究員Leanne Li和研究生吳勝榮。

細胞復制的障礙

Jacks實驗室的研究人員使用CRISPR篩選小細胞肺癌細胞系中已經(jīng)有針對它們的藥物或可能具有藥物作用的基因，以便找到可以在臨床環(huán)境中更快，更簡單地進行測試的治療靶標。

該小組發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌腫瘤對編碼二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的基因特別敏感，該酶是從頭嘧啶生物合成途徑中的關鍵酶。發(fā)現(xiàn)敏感性涉及代謝途徑后，研究人員尋求范德·海登實驗室(Vander Heiden Lab)的合作，他們是正常和癌細胞代謝方面的專家，他們已經(jīng)在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。

嘧啶是DNA和RNA的主要組成部分之一。與健康細胞不同，癌細胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來支持新細胞的產(chǎn)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌細胞具有意想不到的脆弱性：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但該合成途徑在小細胞肺癌細胞中的活性遠低于在研究中檢測到的其他類型的癌細胞。通過抑制DHODH，他們發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌細胞無法產(chǎn)生足夠的嘧啶來滿足需求。

當研究人員用DHODH抑制劑布雷基納爾(Brequinar)處理小細胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時，腫瘤進展減慢，并且小鼠比未治療的小鼠存活更長的時間。對于肝中的小細胞肺癌腫瘤(患者中常見的轉移部位)也觀察到了相似的結果。

除小鼠模型研究外，研究人員還測試了四個患者來源的小細胞肺癌腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)布雷奎納對其中兩個模型效果很好，其中一個對這種疾病的標準鉑-依托泊苷方案無效。

Ng說：“這些發(fā)現(xiàn)值得注意，因為對于癌癥不再對初始治療產(chǎn)生反應的患者，二線治療選擇非常有限，我們認為這可能代表這些患者的新選擇?！?/p>

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