脫氧核糖核酸或DNA不僅按其序列而且按其形狀編碼信息。由加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員，加州大學(xué)圣地亞哥路德維希癌癥研究所的分支，斯坦福大學(xué)和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所共同組件的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的報(bào)告稱，在癌癥患者中，人類腫瘤細(xì)胞中存在大量呈明顯環(huán)狀的染色體外DNA ，即ecDNA，可以通過(guò)改變癌相關(guān)癌基因的表達(dá)方式；促進(jìn)侵略性惡性行為;并在腫瘤快速進(jìn)化和抵御威脅(如化療、放療和其他治療)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該研究成果發(fā)表在2019年11月20日在線《自然》雜志上。

“這是一種范式轉(zhuǎn)變。癌癥患者ecDNA的形狀不同于正常的DNA，這對(duì)于我們對(duì)癌癥生物學(xué)和臨床影響的理解具有非常重要的意義?！奔又荽髮W(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Paul S. Mischel博士說(shuō)和路德維希成員。

　　在癌細(xì)胞核內(nèi)部的該掃描電子顯微照片中，染色體用藍(lán)色箭頭指示，而圓形的染色體外DNA用橙色箭頭指示。圖片由圣地亞哥加州大學(xué)的Paul Mischel提供。Mischel是與該研究的合著者之一，該研究的作者是圣地亞哥加州大學(xué)雅各布工程學(xué)院的計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程教授Vineet Bafna。斯坦福大學(xué)和霍華德休斯醫(yī)學(xué)院的Howard Y. Chang，醫(yī)學(xué)博士，路德維希癌癥基因組學(xué)和遺傳學(xué)教授；任冰博士，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)教授，路德維希成員。

　　人類DNA通常形成長(zhǎng)而扭曲的遺傳物質(zhì)雙螺旋：大約30億個(gè)堿基對(duì)組成了23對(duì)染色體，它們被奇跡般地?cái)D壓到每個(gè)細(xì)胞核中，每個(gè)平均直徑只有6微米。(以端到端的方式排列，單個(gè)細(xì)胞核中的所有DNA都將延伸大約六英尺，一個(gè)人體內(nèi)的所有DNA都將跨越太陽(yáng)系直徑的兩倍左右，超過(guò)70億英里。)

　　在人類和其他真核生物中，正常的DNA通過(guò)將其緊密包裹在稱為組蛋白八聚體的蛋白質(zhì)復(fù)合物簇中而緊密地包裹在細(xì)胞核中。為了訪問(wèn)和讀取DNA的遺傳指令，細(xì)胞依靠酶和復(fù)雜的機(jī)械來(lái)切割和移動(dòng)碎片，一次只能訪問(wèn)一部分，這與讀取部分打開(kāi)的滾動(dòng)條不同。

　　但是，研究人員報(bào)告說(shuō)，癌細(xì)胞與細(xì)菌具有某些相似之處，而細(xì)菌則包含通常更容易獲得的環(huán)狀DNA。為了研究ecDNA的形狀如何影響功能，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了地形學(xué)上已知的致癌染色體外DNA圓形圖。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥中的環(huán)狀ecDNA盡管纏繞在蛋白質(zhì)核心周圍，但高度可訪問(wèn)，從而允許有更多的訪問(wèn)點(diǎn)和位置，可以快速轉(zhuǎn)錄和表達(dá)遺傳信息。此功能使腫瘤細(xì)胞能夠生成大量促進(jìn)生長(zhǎng)的癌基因，并能更快地進(jìn)化，并能對(duì)不斷變化的環(huán)境和潛在威脅做出更有力的反應(yīng)。

　　Mischel說(shuō)：“通過(guò)證明ecDNA是環(huán)狀的，然后闡明其表觀遺傳組織，我們展示了非常強(qiáng)大的功能?！?“人類癌細(xì)胞中這種獨(dú)特的形狀與正常人的DNA完全不同。它確實(shí)為擰緊的癌癥基因組和表觀基因組的3D組織提供了新的亮點(diǎn)，現(xiàn)在為理解某些腫瘤細(xì)胞為何如此具有攻擊性提供了機(jī)械基礎(chǔ)?！?/p>

　　該發(fā)現(xiàn)基于 2017年發(fā)表的研究報(bào)告，報(bào)告說(shuō)，編碼癌基因的環(huán)狀DNA短片段比以前認(rèn)為的要普遍得多-在近一半的人類癌癥中檢測(cè)到，但在正常細(xì)胞中很少-并可能在腫瘤的進(jìn)化中起關(guān)鍵作用并抵抗化學(xué)治療方法等威脅。

　　染色體外DNA被認(rèn)為是罕見(jiàn)的，但在2014年的一篇論文中，Mischel及其同事發(fā)現(xiàn)，ecDNA通過(guò)使腫瘤能夠迅速改變其所含癌基因的數(shù)量，并確定是否存在某種基因，從而在某些腦腫瘤的耐藥性中起著核心作用。細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)使癌癥生物學(xué)家感到驚訝，他們長(zhǎng)期以來(lái)一直將重點(diǎn)更多地放在了哪些基因促進(jìn)癌癥上，而不是將這些基因定位在何處。

　　新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了癌細(xì)胞如何不按照與真核細(xì)胞相同的生物學(xué)規(guī)則發(fā)揮作用。細(xì)菌和癌癥不是通過(guò)將遺傳上相同的子細(xì)胞分裂成遺傳給子孫后代(稱為有絲分裂，涉及所有真核生物均分裂并使用的成對(duì)染色體)的過(guò)程，而是通過(guò)將ecDNA似乎以隨機(jī)方式分配給子細(xì)胞，從而促進(jìn)細(xì)菌和癌癥的發(fā)展。某些子細(xì)胞可以在一細(xì)胞分裂中接收多個(gè)癌性拷貝的機(jī)制。這是一個(gè)截然不同的遺傳過(guò)程，可以實(shí)現(xiàn)更快的進(jìn)化和遺傳改變。

　　在論文中，研究團(tuán)隊(duì)采用了一系列先進(jìn)技能：超微結(jié)構(gòu)電子顯微鏡，遠(yuǎn)程光學(xué)作圖和全基因組測(cè)序的計(jì)算分析。

　　“我們使用了許多自定義序列分析工具，包括Amplicon Architect和Amplicon Reconstructor，它們使用全基因組測(cè)序和光學(xué)圖來(lái)重建ecDNA結(jié)構(gòu)，并將這些重建的結(jié)構(gòu)用作分層表觀遺傳數(shù)據(jù)的框架，并分析內(nèi)部和外部之間的差異。染色體DNA?！?Bafna說(shuō)。

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