斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項研究表明，一種編程抗癌免疫細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)的方法，可以延長其活性，并增強其對實驗室和小鼠體內(nèi)培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞的效力。該研究將于12月4日在《自然》雜志上發(fā)表。

　　這種增強細(xì)胞活性的能力可能會導(dǎo)致新一代CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)生，甚至可能對實體癌癥也有效。迄今為止，這個目標(biāo)尚無法實現(xiàn)研究人員。

　　該研究是在具有人類白血病和骨癌細(xì)胞的小鼠中進(jìn)行的。研究人員希望在接下來的18個月內(nèi)開始對白血病患者進(jìn)行臨床試驗，并將試驗范圍擴(kuò)大到實體癌。

　　斯坦福大學(xué)癌癥研究所副所長，斯坦福大學(xué)兒科學(xué)與醫(yī)學(xué)教授克里斯汀·麥克卡爾(Crystal Mackall)解釋說：“我們知道T細(xì)胞的力量足以清除癌癥。但是這些相同的T細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出一種天然的“剎車”，在長時間的活動之后，這種“剎車”會降低它們的反應(yīng)效力。我們已經(jīng)開發(fā)出一種方法來減輕這種疲勞反應(yīng)，提高CAR-T細(xì)胞對血液和實體癌癥的活性?！?/p>

　　CAR-T細(xì)胞是嵌合抗原受體T細(xì)胞的縮寫，由患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造而成，旨在通過識別細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)來追蹤并殺死癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞治療方法方法在2017年成為全球頭條新聞，當(dāng)時美國FDA快速批準(zhǔn)了其用于治療復(fù)發(fā)性或無反應(yīng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童。

　　但是，盡管血液癌癥通常對CAR-T治療有令人印象深刻的反應(yīng)，但只有不到一半的接受治療的患者可長期控制自己的病情。這通常是因為CAR-T細(xì)胞逐漸衰竭，喪失了強大的增殖能力并積極攻擊癌細(xì)胞的能力。數(shù)年來，克服這種衰竭一直是癌癥研究人員的主要目標(biāo)。

　　Lynn和Mackall通過利用一項稱為ATAC-Seq的技能，以了解有關(guān)T細(xì)胞耗盡時發(fā)生的情況以及是否有可能抑制這種衰竭。ATAC-Seq技能可準(zhǔn)確定位調(diào)節(jié)電路過表達(dá)或表達(dá)不足的基因組區(qū)域。

　　Mackall說：“當(dāng)我們使用這項技能比較健康和衰竭T細(xì)胞的基因組時，我們發(fā)現(xiàn)了基因表達(dá)模式的一些顯著差異。” 特別是，研究人員發(fā)現(xiàn)，衰竭的T細(xì)胞表現(xiàn)出調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白質(zhì)水平的主要基因的活性失衡，導(dǎo)致抑制其活性的蛋白質(zhì)增加。

　　當(dāng)研究人員通過過度表達(dá)c-Jun(一種增加與T細(xì)胞活化相關(guān)蛋白的表達(dá)的基因)修飾CAR-T細(xì)胞以恢復(fù)平衡時，他們發(fā)現(xiàn)即使在導(dǎo)致細(xì)胞衰竭的條件下，這些細(xì)胞仍在實驗室中保持活躍并增殖。注射了人類白血病細(xì)胞的小鼠在使用改良CAR-T細(xì)胞治療方法時比使用普通CAR-T細(xì)胞時壽命更長。此外，表達(dá)CAR-T的c-Jun細(xì)胞也能夠減輕患有人骨肉瘤的實驗室小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，延長其壽命。

　　“我們這些CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域的人已經(jīng)思考了一段時間，這些細(xì)胞是否也可以用來對抗實體腫瘤，”Mackall說?！艾F(xiàn)在我們已經(jīng)開發(fā)出一種方法，可以使細(xì)胞不衰竭，并提高它們對小鼠實體瘤的活性。盡管還需要做更多的工作來在人類身上進(jìn)行測試，但我們希望我們的發(fā)現(xiàn)將產(chǎn)生下一代CAR-T細(xì)胞，并為患有多種癌癥的人帶來顯著的不同?！?/p>

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