在過去的十年中，肺癌的治療方法已經發(fā)生了變化。當進入2010年時，胸部腫瘤學家正越來越多地測試EGFR基因的激活突變。同年，初份報告被發(fā)表，證明非小細胞肺癌(NSCLC)的一個亞組對靶向治療產生了反應。

這僅僅是個開始。此后人們還看到了針對EGFR和ALK陽性疾病的精進的治療選擇，以及越來越多的新驅動基因突變與伴隨的靶向治療的出現。這些不僅帶來了卓越的治療的效果反應，而且還帶來了更好的耐受性，從而使能夠從中獲益的患者接受長期的治療。由于這些進展，在過去十年中，肺癌的死亡率持續(xù)下降。

近期的一項調查回顧了促成這種巨大轉變的肺癌免疫治療方法的重要發(fā)展，本文會將靶向治療前五項重要的進展總結如下。

△圖源：網絡

1.現有針對新舊靶點的新型藥物。在過去的十年中，靶向治療的應用范圍從EGFR和ALK擴展到現在包括其他六個可操作的突變-RET，BRAF，ROS1，MET外顯子14，NTRK和KRAS。

即使已經對幾種藥物進行了RET融合藥物的測試，包括vandetanib，cabozantinib和sunitinib，但它們的使用常常因相關的毒性和無進展生存期的相對適度改善(范圍2.5-3個月)而受阻?，F在，有兩種高效且選擇性的RET抑制劑：pralsetinib和selpercatinib。這些藥物已被證明是不受威脅且耐受性良好的，并且還具有明顯的效果，包括治療已經經過大劑量化療的患者和已有腦轉移的患者。它們有望很快成為RET重排腫瘤患者的新治療選擇。

克唑替尼Crizotinib仍然是ROS1融合患者的選擇。Entrectinib是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具有抗ROS1和NTRK融合的活性，已獲得美國食品和藥物管理局的批準。針對MEK和BRAF的聯(lián)合治療的有效性已在所有新診斷的患者中建立了BRAF測試，并且BRAF靶向治療是有效的一線治療方法。至少兩種藥物(tepotinib和capmatinib)已在臨床試驗中證明對具有MET外顯子14的患者亞組的效果和耐受性，并且在市場上應考慮作為潛在的一線治療藥物。Larotrectinib和entrectinib也是NTRK融合患者的高活性藥物。

隨著新靶點(例如EGFR外顯子20和HER2)的出現，希望這種新近被發(fā)現的驅動程序突變和治療方法的趨勢將在當前十年中繼續(xù)下去。

2.組織樣本很少無法檢測時，可以進行靈敏而可靠的血漿測試。近日的研究表明，將基于血漿的多重基因測序整合到常規(guī)臨床觀察中可以幫助更多的NSCLC患者接受有效的分子治療。

鑒于可操作的突變數量增加，并且已知免疫治療方法在致癌基因明顯相關的腫瘤中可能無效，因此分子檢測在NSCLC中至關重要。從回顧性研究和前瞻性報告中可以發(fā)現，盡管體液樣本的分子檢測目前不能完全替代組織學檢測，但在患者獲取組織學樣本困難時，可以將血漿分子檢測作為暫時的替代選擇。

3.KRAS突變在NSCLC的作用被證實。作為NSCLC中常見的突變，KRAS占所有此類癌癥的25%-30%，這就是為什么它長期以來被視為非小細胞肺癌靶向治療的圣杯。

在美國臨床腫瘤學會2019年年會上，人們看到了有關AMG 510(一種新型的KRAS G12C特異性TKI)的令人興奮的數據，該數據顯示一小部分經過預處理的患者的緩解率達到了令人鼓舞的50%。隨后，在世界肺癌大會上看到了更新的數據。在這34例患者中，有96%達到了疾病控制，總緩解率為48%。該試驗引起了人們的濃厚興趣，并迅速增加了研究的劑量擴展部分。這些早期報告是否可以轉化為長期反應，還有待觀察。然而，在新的十年之初，人們比以往任何時候都更有理由對針對KRAS突變型NSCLC感到樂觀。

4.EGFR和ALK抑制劑在獲得性耐藥后仍然具有效果。在初次報道ALK易位靶點后不久，使用初代EGFR TKI(厄洛替尼，阿法替尼和后來的吉非替尼)和ALK特異性TKI(克唑替尼)就成為具有這些突變的患者的新的治療標準。盡管這一發(fā)現使得NSCLC的治療方案改變，但科學家很快也觀察到了耐藥性的發(fā)生，并開始了新的研究。

對這些耐藥機制的深入研究促進了第三代TKI的發(fā)展。研究發(fā)現，EGFR T790M突變患者在一代TKI治療產生耐藥后，接受奧西替尼的治療，這些患者的總緩解率為62%，疾病控制率為90%。目前奧西替尼已經被批準用于T790M突變型NSCLC患者的二線治療。

同樣，人們擴展了對初代和二代ALK TKI耐藥性的分子機制的知識，從而開發(fā)了包括塞立替尼，艾樂替尼和Brigatinib在內的數種藥物。

5.第三代TKI可以改善中樞神經系統(tǒng)功能。藥物能夠更好地滲透到血腦屏障中，患者接受靶向治療的獲益將進一步提高。FLAURA，ALEX和ALTA-1L試驗顯示，對于具有驅動腫瘤生長突變的亞組，使用osimertinib，alectinib和brigatinib治療的效果優(yōu)于初代TKI，加上低毒性和良好的耐受性，使第三代TKI逐漸成為一線治療的選擇。第三代TKI的顯著顱內活性，能夠有效解決以往靶向治療中出現腦轉移等顱內病情進展這一具有挑戰(zhàn)性的問題。

未來可期的靶向治療

在過去10年中，靶向治療取得了如此大的進步，可以預期，無論是單獨使用還是與其他治療方法聯(lián)合使用，更新的藥物試驗都將繼續(xù)推動這一領域的發(fā)展。值得注意的是，由于驅動突變引人注目的治療方法的范圍遠遠超出了單獨進行檢測所能檢查的范圍，NSCLC已成為廣泛分子檢測為有價值的疾病。下一代肺癌和其他癌癥測序的更廣泛應用將催生未來十年的分子腫瘤學新時代。

參考資料：5 Key Targeted Therapy Advances for Lung Cancer - Medscape - Mar 26, 2020.

厚樸方舟2012年進入海外醫(yī)療領域，總部位于北京，建立了由全球權威醫(yī)學專家組成的美日名醫(yī)集團，初個擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請撥打免費熱線400-086-8008進行咨詢！

本文由厚樸方舟編譯，版權歸厚樸方舟所有，轉載或引用本網版權所有之內容須注明"轉自厚樸方舟官網（www.wyaoyao.cn）"字樣，對不遵守本聲明或其他違法、惡意使用本網內容者，本網保留追究其法律責任的權利。

上一篇：奇跡再現！世界上第二例HIV感染者被病愈，人類戰(zhàn)勝艾滋了嗎？ 下一篇：重磅！20種常見惡性腫瘤篩查和預防方法發(fā)布！