昨日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了意大利GIMEMA協(xié)作組Robin Foà教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜進(jìn)行的一項(xiàng)多中心2期臨床研究。第二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼(dasatinib)和免疫治療方法方法blinatumomab，在治療費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)成人患者時(shí)顯示出卓越的效果和不受威脅性。作為一線治療，在中位隨訪期達(dá)到18個(gè)月時(shí)，患者的總生存率和無疾病生存率高達(dá)95%和88%。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同日發(fā)表社論，指出這一“無化療”的組合治療方法有望為治療急性淋巴細(xì)胞白血病開啟一個(gè)新時(shí)代。

急性淋巴細(xì)胞白血病患者的未滿足醫(yī)療需求

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童中常見的白血病。長(zhǎng)久以來，由多種化療藥物構(gòu)成的化療組合是一線治療方法。這種強(qiáng)力化療手段雖然能夠在ALL患者中帶來長(zhǎng)期病愈，但是化療的毒副作用導(dǎo)致這一治療方法在年長(zhǎng)的患者中效果顯著下降。因此，尋找一種毒性更小的治療方法非常重要。

而費(fèi)城染色體陽性ALL患者是ALL患者中預(yù)后為不良的亞型，這些患者攜帶BCR-ABL融合基因，它產(chǎn)生的異常蛋白能夠幫助白血病細(xì)胞的增殖。隨著能夠抑制ABL活性的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，這類患者的預(yù)后也得到了很大程度的改善。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用的dasatinib是一款能夠抑制ABL活性的第二代TKI。在以前的臨床試驗(yàn)中，它與低劑量化療聯(lián)用，一線治療年長(zhǎng)Ph+ ALL患者時(shí)達(dá)到97%的完全血液學(xué)緩解率。然而，超過半數(shù)患者的疾病會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的主要原因是殘余的癌細(xì)胞中出現(xiàn)耐藥性基因突變。如何防止進(jìn)入緩解期患者的疾病再度復(fù)發(fā)，進(jìn)一步延長(zhǎng)他們的生命，是研發(fā)人員需要解決的課題。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究人員使用了免疫治療方法方法blinatumomab作為鞏固治療方法。Blinatumomab是由安進(jìn)(Amgen)公司開發(fā)的雙特異性抗體，它的一端與B細(xì)胞表面的CD19抗體結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合，通過將T細(xì)胞募集到白血病細(xì)胞附近并激活T細(xì)胞，達(dá)到殺傷白血病細(xì)胞的作用。

試驗(yàn)流程和結(jié)果

這項(xiàng)單臂2期臨床試驗(yàn)總共注冊(cè)了63名成年P(guān)h+ ALL患者，他們的中位年齡為54歲(24-82歲)。患者先接受dasatinib的誘導(dǎo)治療(induction therapy)，在誘導(dǎo)治療結(jié)束后接受blinatumomab作為鞏固治療方法。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為接受兩個(gè)治療周期的blinatumomab鞏固治療之后，患者骨髓中的持續(xù)分子生物學(xué)應(yīng)答(molecular response)。在患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解之后，他們體內(nèi)仍然可能存在少量的癌細(xì)胞。通過靈敏的分子生物學(xué)檢測(cè)手段，研究人員可以發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的微小殘留病變(MRD)。分子生物學(xué)應(yīng)答包括MRD陰性，和MRD陽性但是在可量化的區(qū)域之外。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在完成dasatinib的誘導(dǎo)治療之后，98%(62/63)的患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，29%(17/59)的患者獲得分子生物學(xué)應(yīng)答。

1名患者在獲得完全血液學(xué)緩解后退出臨床試驗(yàn)，剩余的61名患者中，58名接受了一個(gè)周期的blinatumomab治療，56名接受了兩個(gè)周期的blinatumomab治療。在第二個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，60%的患者獲得分子生物學(xué)應(yīng)答。研究人員指出，總體來看，獲得分子生物學(xué)應(yīng)答的患者比例隨著blinatumomab治療周期的增多而增加，在第三個(gè)周期后達(dá)到70%，第四個(gè)周期后達(dá)到81%，第五個(gè)周期后達(dá)到72%。

▲患者的總生存率(A)，無疾病生存率(B)和累積疾病復(fù)發(fā)率(C)數(shù)據(jù)(圖片來源：參考資料[2])

在中位隨訪時(shí)間達(dá)到18個(gè)月(1-25個(gè)月)時(shí)，患者的總生存率(OS)為95%，無疾病生存率(DFS)為88%。患者的累積疾病復(fù)發(fā)率為8% ，其中包括一名嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案的患者和一名在獲得完全血液學(xué)緩解后退出臨床試驗(yàn)的患者。

15名患者體內(nèi)的微小殘余病變?cè)谡T導(dǎo)治療階段有增多的跡象，對(duì)他們的ABL1基因突變分析顯示，其中7位出現(xiàn)耐藥性ABL1基因突變，在接受blinatumomab治療后，這些患者的耐藥性基因突變都被清除。

一些討論

同期在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的社論指出，這一“無化療”誘導(dǎo)和鞏固治療方案能夠達(dá)到很高的生存率和無疾病生存率，可能有以下幾個(gè)原因：

誘導(dǎo)治療階段的死亡人數(shù)很少，只有1名患者在這一階段死亡。

這一組合治療方法能夠達(dá)到很高的分子生物學(xué)應(yīng)答率(意味著患者體內(nèi)的MRD更少或無法檢測(cè)到)。

Blinatumomab鞏固治療能夠清除產(chǎn)生耐藥性ABL1基因突變的MRD細(xì)胞。

同樣重要的是，這些效果結(jié)果都在良好的不受威脅性情況下獲得，試驗(yàn)中總計(jì)紀(jì)錄到21個(gè)3級(jí)以上不良事件。

社論的作者表示，這一研究的積極結(jié)果開辟了諸多可能性。這一“無化療”治療策略能否推廣到其它類型的ALL患者中，例如Ph陰性ALL和T細(xì)胞ALL患者?如果這一試驗(yàn)結(jié)果在未來隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、患者人數(shù)更多的大型臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，無化療誘導(dǎo)治療方法也可以被用于治療青少年，造福兒童ALL患者。

參考資料：

[1] Hoelzer. (2020). Chemotherapy-free Treatment — A New Era in Acute Lymphoblastic Leukemia? NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2027937.

[2] Foà et al, (2020). Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2016272.

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