肺癌，作為發(fā)病率和死亡率都排在靠前的“癌癥之較”，每年都會帶走無數(shù)條現(xiàn)貨的生命。2015年，中國肺癌患者新增人數(shù)73.3萬，占所有癌癥的17%左右。其中約60%的患者，一經(jīng)確認就已經(jīng)是晚期，剛剛知道，癌細胞就一經(jīng)游走全身。更加不幸的是，10%以上的患者在確診肺癌時存在腦轉(zhuǎn)移，而ALK+患者初診腦轉(zhuǎn)移的比例高達35%。這一點對肺癌患者來說更是雪上加霜。如今，腦轉(zhuǎn)移靶向治療出現(xiàn)了新進展，是肺癌患者的新的希望。
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碰上腦轉(zhuǎn)移這個“倒霉鬼”，無論是患者還是醫(yī)生都不愿見到的。腦轉(zhuǎn)移患者可能出現(xiàn)認知能力及行為的改變，步行不穩(wěn)，視覺障礙，語言困難，頭痛，虛弱和
癲癇發(fā)作等惱人的并發(fā)癥，無論哪一個，都是患者不可承受之痛。而對醫(yī)生而言，腦轉(zhuǎn)移更是一塊“燙手的山芋”，一旦患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，就意味著其預后可能會極為糟糕，因此，腦轉(zhuǎn)移的預防和治療就成為肺癌全程管理中極其重要的一環(huán)。
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今天，我們的文章就要從晚期肺癌患者的治療說起，更確切的說，是從肺癌的腦轉(zhuǎn)移靶向治療方案開始。
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肺癌腦轉(zhuǎn)移？肺癌細胞到底怎樣進入守衛(wèi)森嚴的腦部？
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事實上，為了保護大腦這個脆弱而重要的器官，我們?nèi)祟愒谶M化中也做了很多努力：人體在腦毛細血管與腦細胞之間布置了一條嚴密的防御，我們稱之為血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。血腦屏障主要由血漿與腦脊液組成，它們像護城河一般保衛(wèi)著腦組織，避免大部分有害物質(zhì)對大腦的侵襲。
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然而正所謂“道高一尺魔高一丈”，盡管有了血腦屏障這條嚴密的護城河，狡猾的癌細胞依然有辦法繞過這條防線。無孔不入的癌細胞們通過血液轉(zhuǎn)移，混入血腦屏障并進入大腦，一旦形成氣候，就成了一個危及生命的腦部轉(zhuǎn)移病灶。
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冰凍三尺非一日之寒，癌細胞的侵入同樣如此。當肺癌患者確診腦轉(zhuǎn)移時，通常顱內(nèi)已經(jīng)不止一個轉(zhuǎn)移灶了，即便影像中只發(fā)現(xiàn)一個腦部病灶，在影像無法觀察到的角落，還有其他癌細胞在蠢蠢欲動。怎樣選擇更有效的初始治療方案成了較重要的開端。
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全新靶向藥物創(chuàng)造的肺癌治療革命
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肺癌腦轉(zhuǎn)移到底如何治療？過去這是所有腫瘤科醫(yī)生的一個難題。一旦患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移往往病情進展很快，而既往針對腦轉(zhuǎn)移的治療手段又很有限。所幸，隨著腫瘤治療技能的不斷進步，特別是近幾年來在
肺癌治療的進步，我們有了更多的治療手段。在這其中，靶向治療已經(jīng)成為了我們消滅癌癥較鋒利的武器。
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過去十年間，肺癌靶向藥從無到有，至今發(fā)展成為完整的治療體系，精準覆蓋了約60%存在特定突變的肺癌患者，幾款“重量級”靶向藥的面世更是取得了劃時代的飛躍：厄洛替尼、奧希替尼、克唑替尼以及即將上市的Alectinib（阿來替尼），讓晚期肺癌患者得以長期生存，讓肺癌成為慢性病真的成為可能。
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如今，肺癌腦轉(zhuǎn)移這個臨床診斷已經(jīng)不再是患者的“死亡判決書”，選對了恰當?shù)闹委煼绞?，也能和其他患者一樣通過藥物控制腫瘤進展，甚至實現(xiàn)長期生存。
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回到關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治，如果你是一位
肺癌晚期患者，而此時手里恰恰握有一張腦轉(zhuǎn)移的診斷單，你應(yīng)該如何做呢？
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肺癌腦轉(zhuǎn)移：用藥秘訣是鎖定基因突變，選用正確的藥物
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基因突變關(guān)鍵詞：EGFR
2002年，肺癌靶向藥，靠前代EGFR抑制劑面世。在這之前，肺癌患者能接受的治療僅有放化療，平均生存期不超過6個月。進行臨床試驗后，人們驚訝的發(fā)現(xiàn)對于EGFR突變的晚期患者而言，小小的一片口服藥竟能創(chuàng)造超過一年的生存期，并且副作用遠遠低于放化療。由此，肺癌靶向治療的大幕拉開。
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隨著靶向藥物研究的不斷深入，2014年第三代EGFR抑制劑橫空出世，再次將靠前代EGFR抑制劑耐藥后產(chǎn)生T790M繼發(fā)突變的患者生存期延長超過一年。對EGFR突變的患者而言，靠前代及第三代EGFR抑制劑真正創(chuàng)造了肺癌患者長期生存的可能。
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不僅于此，對國內(nèi)肺癌患者而言，EGFR突變更是“上帝賜予的禮物”：在歐美國家僅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突變。但在中國，EGFR卻是較常見的肺癌驅(qū)動基因突變類型，高達50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突變。
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鎖定了關(guān)鍵基因，怎么選擇藥物才能有效控制腦轉(zhuǎn)移？
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正確藥物關(guān)鍵詞：厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼等
對腦轉(zhuǎn)移患者而言，選對正確藥物也是治療的關(guān)鍵。目前，已上市的一代EGFR抑制劑共有三種：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納），三種藥物均通過相同的作用靶點來實現(xiàn)對肺癌的控制。然而在臨床中，厄洛替尼顯示出了更佳的腦轉(zhuǎn)移控制能力。其原因在于靶向藥要作用于腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤需具備一個特殊條件：一定要先通過血腦屏障的阻擋，成功進入腦內(nèi)才能作用于相關(guān)通路。相比其他靶向藥，厄洛替尼具備更好的脂溶性，能一定比例透過血腦屏障，對腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶起到更好的治效果果。臨床試驗中，厄洛替尼作為二線治療無癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，腦內(nèi)無進展生存期為10.13個月，中位生存期為18.9個月。
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第三代EGFR抑制劑目前已上市的藥物僅有奧希替尼（泰瑞沙），幸運的是，奧希替尼同樣擁有強大的入腦能力，對控制腦轉(zhuǎn)移病灶并不遜色于厄洛替尼。對于靠前代EGFR抑制劑治療后耐藥進展，伴有EGFR T790M突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼能帶來的無進展生存期為8.5個月，而化療僅有4.2個月。
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在靠前代、第三代EGFR抑制劑之后，醫(yī)學研究者們已經(jīng)在探索更前沿的第四代EGFR抑制劑，相信在不久的將來，EGFR突變的肺癌患者將可真正實現(xiàn)癌癥的慢性病目標。而肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者也將成為大的受益者。
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除了EGFR突變以外，肺癌患者就沒有其他治療藥物了嗎？并不如此，ALK融合突變同樣是肺癌患者的重要突變之一。
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關(guān)鍵詞：ALK融合突變
ALK基因原本是人體正常基因的一部分，然而部分患者的ALK基因鬼使神差的與另外一個叫做EML-4的基因交織到了一起，我們稱之為ALK基因融合（簡稱ALK+），ALK基因融合是肺癌常見的驅(qū)動基因突變之一，更多出現(xiàn)在年輕不抽煙的肺腺癌患者身上。值得注意的是，ALK+患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，約30%-40% ALK+患者確診時已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移，而在后續(xù)的病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率將會更高。ALK+靶向藥，能否在顱內(nèi)保持高度有效性，成為其效果的關(guān)鍵因素。
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在這一點上，即將上市的重磅藥物阿來替尼與現(xiàn)有的ALK+常用靶向藥克唑替尼相比，體現(xiàn)出了極大差距。
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針對ALK+的肺癌患者，目前已有多種靶向藥物完成了上市?？壳按鶤LK+抑制劑克唑替尼對ALK+患者的效果對比高達60%-70%，效果非常優(yōu)異，成為ALK+患者的優(yōu)質(zhì)選擇藥物。但隨著克唑替尼的廣泛應(yīng)用，肺癌腦轉(zhuǎn)移成為了藥物大的短板：超過46%的患者在服用克唑替尼期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶，這對患者的預后和生活質(zhì)量產(chǎn)生了非常大的影響。
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出現(xiàn)這一問題的原因，在于克唑替尼在血腦屏障的影響下并不能順利到達腦內(nèi)。當患者服用克唑替尼后，雖然藥物成分可以穿透血腦屏障，但在血腦屏障中包含的藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白作用下，成功穿透血腦屏障的藥物成分會被其再次“驅(qū)逐出境”，腦部藥物濃度無法達到有效劑量，從而使腦內(nèi)成為癌細胞的“避難所”，更容易發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移。
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所幸科學家們一直致力于研發(fā)新一代，更精準、治效果能更高的ALK+抑制劑。去年曾引發(fā)轟動的阿來替尼就是這樣的一種藥物。近期，羅氏制藥更新阿來替尼的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，
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對于初治的ALK+肺癌患者，直接使用阿來替尼單藥治療的中位無進展生存期高達34.8個月，是傳統(tǒng)藥物克唑替尼的三倍多（10.9個月）。
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這個數(shù)據(jù)意味著僅僅憑借阿來替尼一個靶向藥，近50% ALK+的晚期肺癌患者就可實現(xiàn)三年的無進展生存。這在肺癌靶向治療里可謂前所未有的突破。
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進一步對比阿來替尼與克唑替尼兩者的數(shù)據(jù)差距，就會發(fā)現(xiàn)阿來替尼實現(xiàn)了肺癌治療史上的重大突破：不僅僅是無進展生存期的大幅延長，在效果對比方面也是完勝：阿來替尼組的總體效果對比是82.9%，克唑替尼組的效果對比75.5%；阿來替尼組有超過90％的患者腫瘤縮小程度超過50％（克唑替尼組只有64%），有近半數(shù)（43.7％）患者腫瘤縮小超過75％（克唑組僅有25.4％）。副作用方面，阿來替尼組的患者發(fā)生3-5級副作用的比例是41%，而克唑替尼組的比例是50%。
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另一方面，前面提到ALK+患者普遍存在的腦轉(zhuǎn)移風險較高的問題， 阿來替尼的表現(xiàn)可謂“驚艷”。臨床試驗中，針對明確存在腦部病灶的患者，阿來替尼組的中位PFS達到27.7個月，是克唑替尼組的接近4倍（7.4個月）！
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更為重要的是，阿來替尼大大降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率：在基線時無腦轉(zhuǎn)移的患者中，阿來替尼組治療1年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率只有不足5%(4.6%)，相比之下克唑替尼組則有近三分之一（31.5%）的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；在整個治療過程中，兩組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率分別為7%和38%。30%的差距體現(xiàn)出阿來替尼對ALK+患者的腦部保護作用。這一結(jié)果得益于阿來替尼天生強大的入腦能力，臨床前數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼的血腦屏障透過率較高超過90％。
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效果對比及緩解程度更高，生存期更長，副作用更小的阿來替尼在臨床數(shù)據(jù)上遠遠優(yōu)于傳統(tǒng)藥物克唑替尼，在對腦轉(zhuǎn)移的治療與預防中更是顯示出非凡效果。相比于已發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，預防（或延遲）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生對ALK+的患者而言更加重要。阿來替尼的腦保護作用為ALK+患者補足了 一塊短板，使更多患者免于承受腦轉(zhuǎn)移及其帶來的相關(guān)問題的困擾。
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除了靶向治療，肺癌腦轉(zhuǎn)移其他治療手段也在不斷革新為患者們帶來治療的曙光：不斷成熟的
質(zhì)子重離子放療和高精度、大劑量的立體定向放療在局部治療方面已經(jīng)能對腦部寡轉(zhuǎn)移病灶做出完善的治療與處理，而較近“風頭正勁”的明星藥物PD-1抑制劑也正在刮起一場免疫治療方法方法風暴，具備癌癥“痊愈”潛質(zhì)。
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近年來，很多癌癥新藥一經(jīng)陸續(xù)開始臨床實驗，也有很多已經(jīng)面世，未來還會有更多的癌癥新藥將要到來。我們堅信，總有一日，治療癌癥會像治療感冒一樣簡單，人類會健康的活下去。
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