腫瘤疫苗是相對較早的一種腫瘤免疫治療方法方法。特別是受2010年P(guān)rovenge上市的鼓舞，一大波腫瘤疫苗項(xiàng)目紛紛上馬。

但是腫瘤疫苗的開發(fā) 是個(gè)重災(zāi)區(qū)，完成率甚至低于1%，就在剛剛過去的2個(gè)月，已經(jīng)有兩個(gè)Ⅲ期階段的腫瘤疫苗開發(fā)項(xiàng)目宣布失敗。具體如下：

3月7日早晨，因開發(fā)腦癌疫苗Rintega而倍受關(guān)注的Celldex Therapeutics發(fā)布了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的壞消息，745例完成基礎(chǔ)治療(腫瘤切除后光療和化療)的新確診EGFRvⅢ陽性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者隨機(jī)接受Rintega+化療或只接受化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Rintega雖然使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了1%，但中期分析結(jié)果顯示Rintega治療組的中位生存期(OS)甚至略短于對照組(20.4 vs 21.1個(gè)月)。受此不利消息影響，Celldex的股價(jià)從8.19美元直接跌至3.79美元，跌幅超過50%。

5月10日，胰腺癌疫苗algenpantucel-L的開發(fā)公司NewLink Genetics也傳來壞消息，在代號為IMPRESS的Ⅲ期研究中，722例行胰腺癌切除術(shù)的患者分別接受algenpantucel-L+標(biāo)準(zhǔn)治療或只接受標(biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)algenpantucel-L組的中位OS少于標(biāo)準(zhǔn)治療組(27.3 vs 30.4個(gè)月)，且長期生存數(shù)據(jù)無顯著差異，受試組和對照組的3年生存率分別為42.1%和41.4%，4年生存率分別為32.7%和32.6%。NewLink的股價(jià)5月9日為16.5美元，5月12日的收盤價(jià)為9.71美元，跌幅已超過40%。

如果再往前數(shù)，腫瘤疫苗開發(fā)Ⅲ期陣亡的名單上還會(huì)加上Immatics公司的腎細(xì)胞癌疫苗IMA901，GSK的非小細(xì)胞肺癌苗Mage-A3 和默克/Oncothyreon的非小細(xì)胞肺癌疫苗 Stimuvax。

即便如此，目前處于Ⅲ期階段的腫瘤疫苗研發(fā)項(xiàng)目還有12個(gè)，預(yù)期披露結(jié)果的時(shí)間見下表：

專門成功上市的前列腺癌疫苗Provenge也是悲劇

Dendreon公司開發(fā)的前列腺癌疫苗Provenge是目前專門成功上市的腫瘤治療疫苗。Provenge憑借總生存期(OS)相比對照組延長4.1個(gè)月的獲益而在2010年4月獲得FDA批準(zhǔn)，被預(yù)測銷售峰值可達(dá)43億美元?；诟呙缛Υ笸驡SK的合作生產(chǎn)和銷售，Provenge在前列年果然不負(fù)眾望實(shí)現(xiàn)了4.8億美元的銷售收入。

但是心比天高的Dendreo在2011年意外撕毀了與GSK的合作協(xié)議，獨(dú)自承擔(dān)Provenge的生產(chǎn)銷售工作。由于高昂的生產(chǎn)成本、復(fù)雜的操作和市場推廣等因素，Dendreon明顯力不從心，Provenge的銷售額在2011年掉至2.14億美元，2012和2013年的銷售額分別為3.25和2.83億美元。到了2014年11月，因?yàn)闊o能力償還6.2億美元的巨額債務(wù)，Dendreon經(jīng)宣布破產(chǎn)，Provenge的權(quán)利則被Valeant買斷，其命運(yùn)走勢讓人大跌眼鏡。隨著恩雜魯胺和阿比特龍的先后上市大賣，Provenge目前留在問題纏身的Valeant手中基本上已是一張廢牌。

腫瘤疫苗的研發(fā)方向錯(cuò)了嗎?

DC細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者Ralph Steinman在罹患胰腺癌后，基于其團(tuán)隊(duì)的研究和判斷先后嘗試了3種腫瘤疫苗，雖然Ralph遺憾地在2011年諾貝爾獎(jiǎng)公布之前3天去世，但其生存期較終延長了4年，遠(yuǎn)超一般患者。而Provenge的有效性實(shí)際上也說明了腫瘤疫苗仍然在腫瘤的免疫治療方法方法中扮演了重要角色。但腫瘤疫苗的頻頻失敗究竟為何?

各種腫瘤疫苗的機(jī)制不同，失敗的原因也不一樣。Provenge的失敗似乎更多是經(jīng)濟(jì)學(xué)上的失敗。沒有出眾的效果以及使用的便利性，在雄激素受體抑制劑上市后Provenge被市場拋棄也是很自然的事。

腫瘤疫苗的有效必須依賴以下幾個(gè)方面：①可誘導(dǎo)獲得性免疫的特異性抗原;②能誘導(dǎo)出有效的足夠的獲得性免疫，如T細(xì)胞和IgG;③能有效的接觸并結(jié)合腫瘤抗原;④能對抗有效的對抗腫瘤微環(huán)境的負(fù)調(diào)節(jié)。任何一點(diǎn)都可能影響腫瘤疫苗的效果。但目前腫瘤疫苗的關(guān)注點(diǎn)主要都集中前面兩點(diǎn)，對誘導(dǎo)的T細(xì)胞能否浸潤腫瘤細(xì)胞并對抗負(fù)調(diào)節(jié)卻少有研究，恰恰是后兩點(diǎn)影響了其效果。

相比而言，PD1抗體的有效性則依賴于已預(yù)存的可識別腫瘤抗原的浸潤T細(xì)胞，因此對于未形成識別腫瘤的T細(xì)胞克隆患者人群，腫瘤疫苗是極其重要的治療一環(huán)。而對于CTLA4抗體，抗原遞呈的促進(jìn)作用、repertoire的豐富以及對Treg的作用，也可與腫瘤疫苗的作用產(chǎn)生協(xié)同作用。IDO抑制劑、CSF1R抗體也有助于克服腫瘤TME對疫苗誘導(dǎo)的腫瘤特異T克隆的負(fù)調(diào)節(jié)。因此，目前腫瘤疫苗的失敗并不意味著疫苗的思路和方法是錯(cuò)誤的，相反，如果與其他免疫治療方法方法結(jié)合，未來有可能在臨床上一雪前恥。

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