鉑類抗腫瘤藥物的研究較早興起于50年前，1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Roserlberg初次發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，從此打開鉑類藥物抗腫瘤的市場。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國現(xiàn)有的化療方案中有70%～80%以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍。

鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機制可分為4個步驟：跨膜轉(zhuǎn)運、水合解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細胞的分裂。

據(jù)國外大的出國看病服務(wù)機構(gòu)厚樸方舟統(tǒng)計，國內(nèi)常用的鉑類抗腫瘤藥物共有五種，前列代順鉑，第二代卡鉑及奈達鉑，第三代奧沙利鉑及洛鉑，五種藥物的作用機制類似，但適用范圍、用法及不良反應(yīng)又各有何千秋呢?

一、五種鉑類藥物的基本情況

1代：順鉑——1979年初次在美國上市，是前列個上市的鉑類抗腫瘤藥物，應(yīng)用廣泛，但它缺乏對腫瘤組織的選擇性，導(dǎo)致一些嚴重的副作用。

2代：卡鉑——美國施貴寶公司、英國癌癥研究所及Johnson Matthey公司于1986年合作開發(fā)，是進入臨床的第2個鉑類絡(luò)合物。結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性。特點如下：(1)化學(xué)穩(wěn)定性好，水溶性是順鉑的17倍；(2)胃腸道等毒副反應(yīng)程度低于順鉑，病人耐受程度較高；(3)卡鉑與順鉑具有相同的載體基團，對順鉑產(chǎn)生耐藥性的患者，再用卡鉑時效果也不佳。

奈達鉑——本鹽野義制藥公司研制開發(fā)，于1995年6月初次在日本上市。結(jié)構(gòu)上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，溶出度大約是順鉑的10倍，作用比順鉑好，且腎毒性較低，原因是由于這種藥物在腎臟的分布不同所致，給予小鼠同樣劑量的奈達鉑和順鉑時，前者在腎臟的累積量僅為順鉑的40%。

3代：奧沙利鉑——草酸-(反式-1-1,2-環(huán)己烷二胺)合鉑的全稱，是由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，1996年法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售。作為一種穩(wěn)定的、水溶性鉑類烷化劑，是前列個明顯對結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有作用。

洛鉑——二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，由德國開發(fā)。2002年，我國海南長安國際制藥從德國ASAT公司 購買了在中國的專利權(quán)和生產(chǎn)銷售權(quán)。2005年，經(jīng)國家權(quán)威部門(SF-DA)批準，作為國家一類新藥上市。其作用機制除影響DNA的合成、復(fù)制以外，還可以影響原腫瘤基因c-mye的表達。而c-mye的表達與腫瘤的發(fā)生、凋亡和細胞增殖有關(guān)。

二、五種鉑類藥物各自適應(yīng)癥

1.順鉑是治療小細胞和非小細胞肺癌，頭頸部腫瘤、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌的選擇藥物之一。

2.卡鉑除可作為小細胞和非小細胞肺癌 、卵巢癌(上皮)、胚細胞瘤、肝胚細胞瘤5種腫瘤的選擇治療藥物外，還可作為膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經(jīng)細胞癌、成視膜細胞癌8種腫瘤的次選治療藥物。

3.奈達鉑獲準的適應(yīng)證有小細胞和非小細胞肺癌、頭頸部癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。

4.奧沙利鉑所獨有的二氨基環(huán)己烷基團避開了順鉑的某些耐藥機制(如錯配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機制)因此，奧沙利鉑具有與順鉑不同的廣譜抗腫瘤活性，對結(jié)直腸癌效果較為顯著，還可一線應(yīng)用于胃癌、肝癌。

5.洛鉑主要用于治療晚期乳腺癌、小細胞肺癌和慢性粒細胞白血病。

三、五種鉑類藥物各自使用方法

1.順鉑：用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。

2.卡鉑：先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，再用5%葡萄糖注射液稀釋至0.5mg/ml，避光輸注。

3.奈達鉑：臨用前，用生理鹽水溶解后，稀釋至250-500ml，靜滴60分鐘以上，滴完后再補液1000-1500ml。

4.奧沙利鉑：先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，加入5%葡萄糖注射液250-500ml中靜脈滴注2h。

5.洛鉑：5%葡萄糖250ml靜滴2h。

三、五種鉑類藥物不良反應(yīng)對比

1.胃腸道不良反應(yīng)：順鉑嚴重的惡心、嘔吐為其主要的限制性毒性;卡鉑的胃腸道反應(yīng)較順鉑輕微且少見，停藥1～2周可恢復(fù)；奈達鉑的胃腸道反應(yīng)為較輕的惡心、嘔吐，發(fā)生率分別為43.2%和32.4%；作為第3代鉑類藥物的奧沙利鉑和洛鉑的胃腸道反應(yīng)較輕。

(順鉑>卡鉑、奈達鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

2.腎毒性：順鉑的腎毒性較嚴重，即使為抗癌活性權(quán)威劑量時，腎臟毒性也會隨之出現(xiàn)。一般劑量主要產(chǎn)生腎小管的損傷，見于用藥后10～15d，多為可逆性;反復(fù)高劑量治療可致持久性輕中度腎損害。作為第2代鉑類藥物，卡鉑和奈達鉑的腎毒性明顯輕于順鉑。而第3代鉑類藥物如奧沙利鉑和洛鉑，腎毒性更是大大降低。

(順鉑>卡鉑、奈達鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

3.血液毒性：順鉑的血液毒性較嚴重，白細胞減少的發(fā)生率為27%?？ㄣK的骨髓抑制作用更為強烈，不僅使白細胞減少，同時導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率也較高。奈達鉑的骨髓抑制作用為其劑量限制性毒性，可導(dǎo)致白細胞、紅細胞特別是血小板的減少，骨髓抑制的發(fā)生率為 80%。奧沙利鉑單獨用藥時，引起骨髓抑制較少見，洛鉑的血液毒性與奧沙利鉑相似。

(奈達鉑>卡鉑>順鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

4.神經(jīng)毒性：順鉑：主要表現(xiàn)為神經(jīng)末梢障礙，視神經(jīng)乳頭水腫和球后視神經(jīng)炎，聽神經(jīng)損害，嚴重者可導(dǎo)致不可逆的高頻聽力喪失?？ㄣK：神經(jīng)毒性較小，產(chǎn)生癥狀與順鉑類似，但癥狀較輕。奈達鉑：主要耳神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。奧沙利鉑：神經(jīng)毒性較明顯，包括急性和積累性神經(jīng)毒性。表現(xiàn)為手足和口周感覺異常和遲鈍，握力減低，持續(xù)時間一般不超過7d。約1%～2%的患者發(fā)生急性喉痙攣，85%～95%的患者遇冷會激發(fā)和加重。洛鉑的神經(jīng)毒性較輕，1.3%的患者發(fā)生感覺異常、神經(jīng)疾病、神經(jīng)痛、耳毒性，僅在0.5%的患者中發(fā)生精神錯亂和視覺異常等癥狀。

(奧沙利鉑>奈達鉑>卡鉑>順鉑>洛鉑)

四、總結(jié)

綜合各方面對比，簡單來說，順鉑應(yīng)用于多種腫瘤均有較好的效果，但因顯著的腎毒性，需在用藥前進行水化利尿，其他不良反應(yīng)亦較重，一般應(yīng)用于身體基礎(chǔ)情況較好的癌癥患者?？ㄣK不良反應(yīng)輕于順鉑，但抗腫瘤作用也稍弱于順鉑，抗癌譜較窄，對食管、膀胱腫瘤不敏感。奈達鉑有較顯著的耳毒性，日本上市，未納入NCCN指南，循證學(xué)依據(jù)較少。奧沙利鉑主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤，結(jié)直腸癌效果顯著。有神經(jīng)毒性，經(jīng)積極預(yù)防可避免。洛鉑于中國上市，目前國內(nèi)批準用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢粒白血病，大型臨床實驗的循證學(xué)依據(jù)尚少。

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