乳腺癌是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性疾病，在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腫瘤內(nèi)部不同部位，不同時(shí)間所累積的基因突變都不相同，形成了非常多的亞克隆細(xì)胞群體。當(dāng)某一亞群的腫瘤細(xì)胞經(jīng)特異性治療大幅減少后，其他對(duì)該治療不敏感的腫瘤細(xì)胞就成為腫瘤生長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)亞群。

內(nèi)分泌治療是乳腺癌系統(tǒng)治療的重要組成部分，降低雌激素水平或抑制雌激素受體能有效減小腫瘤體積，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。但是，乳腺癌內(nèi)分泌治療也面臨耐藥的問(wèn)題，尤其是繼發(fā)性耐藥。

據(jù)我國(guó)大的海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟獲悉，由來(lái)自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院McDonnell基因研究所的研究者牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)研究，對(duì)乳腺癌的內(nèi)分泌治療前后基因組和轉(zhuǎn)錄組改變進(jìn)行了分析，揭示了乳腺癌基因組的極端復(fù)雜性和對(duì)抗雌激素治療的不同反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)表在Nature Communications雜志。

研究發(fā)現(xiàn)

研究者對(duì)象為22例絕經(jīng)后乳腺癌患者，在應(yīng)用新輔助芳香化酶抑制劑(AI)治療的前后第4個(gè)月檢測(cè)基因改變。在治療有效的情況下，新輔助應(yīng)用AI可使腫瘤體積縮小，改善患者預(yù)后。

研究者表示，在治療后的乳腺癌組織樣本中，發(fā)現(xiàn)許多基因突變或擴(kuò)增在治療前的樣本中同樣存在。這意味著處于內(nèi)分泌治療環(huán)境，乳腺癌腫瘤組織內(nèi)形成了新的亞克隆群體，可在治療過(guò)程繼續(xù)增殖。這是雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌較終演變成為難治性疾病的主要原因之一。其他惡性腫瘤也存在這樣的情況。

22名乳腺癌患者中，有18名患者對(duì)內(nèi)分泌治療有效，通過(guò)對(duì)其腫瘤組織得到了大規(guī)模的基因組分析不難發(fā)現(xiàn)，治療前后的基因突變有較大不同。例如，在1例患者中，部分特定突變存在于92%的初始腫瘤，而在AI治療后的取材樣本中就檢測(cè)不到。

值得注意的是，該研究雖然樣本量較小，但根據(jù)基因分析結(jié)果，證實(shí)其中存在2例“碰撞瘤”(collision tumour)，即遺傳學(xué)上的獨(dú)立的腫瘤。這提示“碰撞瘤”的發(fā)生概率可能比想象的高，而碰撞瘤中一種對(duì)抗雌激素治療有效，另一種則無(wú)效。這也會(huì)使AI抑制劑的效果打折扣。

研究者表示，對(duì)于接受新輔助AI治療的乳腺癌患者，應(yīng)該在術(shù)前對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性進(jìn)行再評(píng)價(jià)，可為以后抗雌激素治療在降低復(fù)發(fā)方面的效果提供參考。另一方面，即使是單一類型的腫瘤，在治療中仍會(huì)較快出現(xiàn)相應(yīng)的基因改變。因此僅在診斷時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，僅靠一個(gè)樣本檢測(cè)是不夠的。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷推進(jìn)，對(duì)腫瘤的時(shí)空特異性研究越來(lái)越深入，傳統(tǒng)意義上的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌并不是一成不變的，每位患者對(duì)抗雌激素治療的反應(yīng)程度均有差異。大規(guī)?；蚪M測(cè)序如何篩選出真正有價(jià)值的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)內(nèi)分泌效果，還有更多的路要走。

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