結直腸癌又稱為大腸癌，是消化道常見的惡性腫瘤，常發(fā)生在結腸或直腸。結直腸癌的發(fā)生與高脂肪低纖維素飲食、大腸慢性炎癥、大腸腺瘤、遺傳因素相關，其發(fā)病率和致死率在全球范圍內都很高。

1.遺傳性結直腸癌簡述

其實，由基因突變引起的遺傳性結直腸癌在大多數(shù)結直腸癌患者中是比較罕見的，在全球所有結直腸癌病例中，由Lynch綜合征或家族性腺瘤息肉病(FAP)等遺傳綜合征引起的病例約僅占總病例的5%。此外，在35歲前或更早些時被確診為結直腸癌更是并不常見，僅占據(jù)結直腸癌總發(fā)病率的1.5%!但是，通過研究卻驚奇的發(fā)現(xiàn)，這些在35歲之前被確診為結直腸癌的患者中有35%的人本身是有基因疾病的，也就是說35歲前被確診為結直腸癌的患者中有三分之一源自遺傳!這是來自基因的威脅!

遺傳性結直腸癌是由胚系基因或某基因上游的啟動子發(fā)生胚系改變引起的、在多種遺傳性綜合征基礎上發(fā)生的結直腸癌。遺傳性腺瘤性結直腸癌綜合征(FAP)是在家族性腺瘤息肉病的基礎上發(fā)生的，是一種常染色體顯性遺傳病，由結腸腺瘤息肉基因發(fā)生胚系突變引起，常常有結腸外表現(xiàn)，包括胃和十二指腸息肉、骨瘤、牙齒異常、硬纖維瘤、甲狀腺和腦瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮樣囊腫等。遺傳性非息肉性結直腸癌(LS)是遺傳性結直腸癌較常見的綜合征，占所有結直腸癌的2%-3%，主要是由于錯配修復基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2種系突變導致，也有報道稱MLH3、PMS1和EXO1突變也和LS相關。該病是常染色體顯性遺傳，但由于外顯率不全、發(fā)病年齡、進行篩查和預防性手術等原因，并不是所有的LS相關基因變異攜帶者的父母都是腫瘤患者。

經典FAP息肉發(fā)生在青少年，而輕型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)患者往往在成年后發(fā)生息肉。盡管有些需要接受外科結腸切除，但一部分患者通過內鏡治療即可控制。而且，AFAP的患者發(fā)生結腸外腫瘤和硬纖維瘤的機會較低。FAP和AFAP都是由APC基因變異導致的。APC是抑癌基因，在wnt信號通路中起負性調控作用，與細胞遷移、粘附、轉錄激活以及細胞凋亡相關。APC基因突變會導致截斷蛋白產物的產生，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。家族性結直腸癌X型是指兩代人中有3位親屬罹患結直腸癌，其中有1位在50歲以前被診斷，但是又沒有攜帶錯配修復基因、或沒有發(fā)生錯配修復突變引發(fā)的腫瘤。MUTYH相關息肉病(MAP)是常染色體隱性遺傳病，以結直腸多發(fā)息肉為特點。臨床表現(xiàn)上與FAP及AFAP類似，但平均發(fā)病年齡接近中年，為50歲上下。

值得強調的是，此“遺傳”非彼遺傳，癌癥是不會先天遺傳的，但是后天你的某個基因容易改變，那么你就容易得某種癌癥，即所謂的“易感性”。確切的說，應該是基因和染色體異常產生對癌癥的易感性。所以，所謂的腫瘤遺傳，實際上并不是腫瘤本身在遺傳，而是患腫瘤的易感性在遺傳。

2.結直腸癌的表觀遺傳學

與正常結直腸組織相比，結直腸癌組織中存在大量的5-甲基胞嘧啶的缺失，已證實基因啟動子區(qū)發(fā)生的異常甲基化參與調控細胞凋亡、腫瘤轉移及侵襲、細胞周期調控、信號轉導通路和耐藥基因等，從而導致結直腸癌的發(fā)生。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)是結直腸發(fā)生癌變的一條基本通路，主要與DNA堿基錯配修復基因MLHI和MSH2等出現(xiàn)異常有關。DNA堿基錯配修復基因啟動子高度甲基化導致DNA堿基錯配修復蛋白表達低下甚至缺失，導致MSI，從而參與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

大量實驗表明miRNAs在CRC起始階段及進展過程中起重要作用。許多表達異常的miRNAs可通過干擾重要基因，如腫瘤致癌基因和抑制因子的正常活性而發(fā)揮相關功能。目前以miRNA為基礎的治療方案對人類大的挑戰(zhàn)是miRNAs靶向基因治療的特異性，有效性及不受威脅性。體內研究表明血清中藥物易降解、細胞間傳遞障礙、非特異性組織分布、內吞溶酶體運輸困難是miRNAs靶向基因治療的主要局限性。

CRC異種移植物模型體外研究顯示，HDAC6小分子抑制劑可誘導細胞凋亡，阻斷細胞增殖來控制腫瘤細胞生長。在CRC細胞系中聯(lián)合應用拉帕替尼(酪氨酸激酶抑制劑)和帕比司他(HDACi)與單獨用藥相比具有更強的抗腫瘤活性。亦有研究報道他汀類藥物可通過影響Zeste基因增強子同源物2(EZH2)的表觀遺傳機制降低CRC風險，其與HDACi聯(lián)合使用可明顯阻滯CRC腫瘤細胞的生長。由此推測HDACi與現(xiàn)有的抗腫瘤治療手段(化療或靶向治療)聯(lián)用有望進一步提高HDAC抑制劑的效果。

遺傳學在結直腸癌預防和治療中的成功整合，將有助于減輕整個社會在結直腸癌方面的負擔。表觀遺傳學改變作為一種驅動因素與基因變化共同參與CRC的起始及發(fā)展過程。迸一步分析基因表達以及引起DNA甲基化、組蛋白修飾等變化的環(huán)境因素在CRC中的具體分子機制以期為早期診斷、治療及效果預測提供更廣闊的思路。

來源：精準醫(yī)學網(wǎng)

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