據(jù)海外醫(yī)療領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟前沿消息，MD安德森癌癥中心登月計(jì)劃(Moon Shots Program)的研究發(fā)現(xiàn)所有受試者在化療與手術(shù)之前使用talazoparib均有效。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，所有參與試驗(yàn)的13名新診斷為BRCA突變陽(yáng)性的乳腺癌患者在術(shù)前一線化療前用一種PARP抑制劑治療時(shí)，其腫瘤明顯縮小。

在使用PARP抑制劑talazoparib治療兩個(gè)月后對(duì)腫瘤使用超聲波測(cè)量發(fā)現(xiàn)，在13名患者中腫瘤體積減小的幅度在30-98%，平均減小78%。

“雖然這是一項(xiàng)小型研究，但我想不出還有哪種全身治療可以在短短兩個(gè)月內(nèi)達(dá)到如此強(qiáng)勁的效果，”乳腺腫瘤內(nèi)科副教授、該研究的權(quán)威專家Jennifer Litton醫(yī)學(xué)博士說(shuō)到。進(jìn)一步試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行了。

參與試驗(yàn)的未經(jīng)治療的患者經(jīng)同意先接受靶向治療，而后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療，然后手術(shù)。HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者被排除出研究，因?yàn)閷?duì)于該類患者已經(jīng)有批準(zhǔn)過(guò)的靶向藥物。

PARP抑制劑阻斷DNA修復(fù)途徑，腫瘤通過(guò)該途徑對(duì)DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，包括固有的和治療造成的損傷。BRCA1和BRCA2是腫瘤抑制基因，約5%至10%的乳腺癌由BRCA1和BRCA2突變引起。研究認(rèn)為BRCA相關(guān)癌癥易受PARP抑制劑的攻擊。

Litton是對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用talazoparib治療的國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要研究者。talazoparib和其他PARP抑制劑已經(jīng)通過(guò)Ⅰ期不受威脅性和Ⅱ/Ⅲ期臨床有效性臨床試驗(yàn)。

作為初始治療對(duì)藥物進(jìn)行的前列步測(cè)試

根據(jù)這些有關(guān)PARP抑制劑的早期結(jié)果，Litton設(shè)計(jì)了一種逐步推進(jìn)方法，以更快將talazoparib加入到新診斷的BRCA陽(yáng)性乳腺癌患者的術(shù)前治療方案中。她向醫(yī)藥公司提出了一項(xiàng)由研究者發(fā)起的初步研究，由MD安德森癌癥中心的登月計(jì)劃提供支持。該登月計(jì)劃雄心勃勃，旨在通過(guò)更快地開(kāi)發(fā)和實(shí)施基于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療方面的進(jìn)展來(lái)減少癌癥死亡。

Litton較初預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究需要兩年時(shí)間才能納入20名患者。相反，僅8個(gè)月內(nèi)就招募到13名患者，且研究結(jié)果驚人地有說(shuō)服力，以至于研究提前終止。完整的結(jié)果正準(zhǔn)備發(fā)表，該結(jié)果包括了經(jīng)過(guò)手術(shù)的整個(gè)療程后的病理學(xué)緩解情況。

13名患者中沒(méi)有一個(gè)因副作用從talazoparib治療中退出，副作用主要包括疲勞和低血細(xì)胞計(jì)數(shù)。沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)。13名患者中有8名為三陰性乳腺癌，即不存在HER2或激素靶向治療的靶點(diǎn)。

“通過(guò)超聲確認(rèn)，我們可以看到該藥的臨床效果廣泛良好且毒性較低，因此我們真的很想進(jìn)一步評(píng)估該藥單一治療的病理學(xué)緩解情況?！盠itton說(shuō)到。

第二步，術(shù)前單獨(dú)使用talazoparib

這項(xiàng)試點(diǎn)研究的擴(kuò)展試驗(yàn)在8月開(kāi)放，20余名患者將在手術(shù)前僅服用talazoparib6個(gè)月。目前已納入6名患者。疾病進(jìn)展的患者將進(jìn)行化療，然后進(jìn)行手術(shù)。

“如果這項(xiàng)研究產(chǎn)生同樣強(qiáng)有力的結(jié)果，下一步是將talazoparib作為術(shù)前治療方案與化療進(jìn)行直接比較，”Litton說(shuō)到，“如果我們能夠獲得類似的效果，并且毒性較低，我們或許就能推遲或替換化療。

Litton指出，登月計(jì)劃的支持有助于說(shuō)服公司為L(zhǎng)itton的研究者發(fā)起試驗(yàn)提供藥物。

下一步，特殊生物標(biāo)志物研究

除了對(duì)在標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療之前招募患者進(jìn)行可行性和藥物毒性特征的評(píng)估，以及對(duì)臨床效果的初級(jí)評(píng)估，該初步研究還利用登月計(jì)劃的資源進(jìn)行廣泛的生物標(biāo)志物的評(píng)估。

系統(tǒng)生物學(xué)教授兼主席Gordon Mills博士在PARP抑制前后對(duì)樣本進(jìn)行活檢，以評(píng)估其DNA和RNA變化、蛋白組學(xué)和免疫反應(yīng)。

人源性腫瘤異種移植物(PDX)由研究副院長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)放射腫瘤學(xué)教授Helen Piwnica-Worms博士及其同事開(kāi)發(fā)，用于建立小鼠模型以進(jìn)一步研究腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。

“我們將能夠了解到很多，不只是從組織中，”Litton說(shuō)到，“我們還在既往未經(jīng)治療的乳腺癌患者治療前后對(duì)人源性腫瘤異種移植物(PDX)進(jìn)行配對(duì)。世界上沒(méi)有任何其他地方有這種激動(dòng)人心的模型?！?/p>

talazoparib的所有者M(jìn)edivation公司為研究提供了talazoparib，該公司較近被輝瑞公司收購(gòu)，talazoparib研究還由乳腺癌登月計(jì)劃和Toomim乳腺癌研究基金會(huì)支持。

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