據(jù)出國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟了解，繼輝瑞Ibrance之后FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)CDK4/6抑制劑，諾華的ribociclib(商品名Kisqali)，與芳香酶抑制劑聯(lián)用作為一線用藥治療HR陽(yáng)性/HER2陰性絕經(jīng)后婦女晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌。在此之前Kisqali獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格，F(xiàn)DA批準(zhǔn)此藥用了4個(gè)半月。這次批準(zhǔn)的主要根據(jù)是一個(gè)叫做MONALEESA-2的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，Kisqali與來(lái)曲唑聯(lián)合比單獨(dú)使用來(lái)曲唑降低44%進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，該試驗(yàn)因此被提前終止。試驗(yàn)停止后跟蹤11個(gè)月的 結(jié)果是Kisqali延長(zhǎng)9.3個(gè)月PFS。

HER2陰性、HR陽(yáng)性是絕經(jīng)后乳腺癌患者的主要類型，約占60%，是個(gè)估計(jì)可達(dá)100億美元的市場(chǎng)。輝瑞的Ibrance已經(jīng)上市與來(lái)曲唑聯(lián)用用于這個(gè)人群一線、與氟維司群聯(lián)用用于二線治療。禮來(lái)也有一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品abemaciclib正在晚期臨床研究，但去年一個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)沒(méi)有象兩個(gè)領(lǐng)頭藥物一樣提前終止，令投資者有點(diǎn)懷疑其競(jìng)爭(zhēng)力。這三個(gè)產(chǎn)品都獲得FDA突破性藥物地位。

CDK4/6是個(gè)很老的靶點(diǎn)，Ibrance早在2001年就問(wèn)世，但直到2009年才有一個(gè)進(jìn)入二期臨床的機(jī)會(huì)。一是和任何新機(jī)理一樣，這個(gè)機(jī)理的生物功能當(dāng)時(shí)并不很清楚。二是早期所謂的CDK4/6抑制劑選擇性不好，結(jié)果令人感覺(jué)這個(gè)機(jī)理毒性太大。藥物的選擇性很重要，很多某某抑制劑其實(shí)也抑制很多其它蛋白，所以誤導(dǎo)投資者。當(dāng)然這個(gè)機(jī)理毒性確實(shí)也不小，Kisqali有QT延長(zhǎng)(可能誘發(fā)致命心臟副作用)和轉(zhuǎn)氨酶升高雙重警告，但這些毒性可以跟蹤和控制，比腫瘤要不受威脅。

輝瑞前列個(gè)吃了螃蟹后這個(gè)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)就全面展開(kāi)了。禮來(lái)為了趕超稍微領(lǐng)頭的諾華直接把a(bǔ)bemaciclib推進(jìn)三期臨床，但這回頭看可能是個(gè)錯(cuò)誤。二期臨床的一個(gè)重要功能是尋找權(quán)威劑量，而abemaciclib可能沒(méi)有找到權(quán)威劑量前就被迫進(jìn)入三期。結(jié)果雖然耐受較好，不需要Ibrance和 Kisqali要求的藥物假日(用藥三周停藥一周)，但顯然效果沒(méi)有好到可以提前終止注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

First-in-class藥物有很大偶然性和運(yùn)氣成分，從百憂解、他汀、質(zhì)子泵抑制劑到DPP4抑制劑、PD-1抗體，F(xiàn)IC都無(wú)一例外地做了生死未卜的賭博。但是概念驗(yàn)證后的競(jìng)爭(zhēng)通常是實(shí)力的競(jìng)爭(zhēng)，較有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)通常會(huì)獲勝。如香奈兒創(chuàng)始人所言，世上較寶貴的東西如陽(yáng)光和水很便宜，但第二寶貴的東西卻非常昂貴。從這個(gè)意義上講，新藥開(kāi)發(fā)魁首是賭徒，亞軍才是魁首。FIC是勇者的天下，而second-in-class是強(qiáng)者的地盤。現(xiàn)在一個(gè)機(jī)理很難容納5個(gè)以上同類藥物，禮來(lái)之后的競(jìng)爭(zhēng)者需要在適應(yīng)癥上有所創(chuàng)新。如G1準(zhǔn)備用其CDK4/6抑制劑G1T28降低化療對(duì)骨髓和免疫系統(tǒng)損傷。至于再后面的競(jìng)爭(zhēng)者，只能說(shuō)是重在參與了。

來(lái)源：生物360

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