作為女性生殖系統(tǒng)3大腫瘤之一，卵巢癌的診治成為本次會議討論熱點話題。卵巢癌早期診斷困難，死亡率高，近30年在診治投入產(chǎn)出方面無突破性進展，晚期卵巢癌5年生存率無明顯提高，治療仍是鉑類為基礎的化療為主。隨著多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑奧拉帕尼(olaparib)在2014年12月被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于晚期卵巢癌治療后，卵巢癌也踏入精準靶向時代。

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一、卵巢癌靶向治療

1、PARP抑制劑

       FDA于2014年12月批準olaparib上市，基于一項國際多中心的Ⅱ期臨床試驗，在137例接受至少3次化療的BRCA1/2基因胚系突變的晚期卵巢癌患者中，olaparib維持治療取得了34%的總緩解率(ORR)，中位緩解持續(xù)時間為7.9個月。此前一項國際多中心、隨機、雙盲、臨床研究(Study19)顯示，在BRCA基因突變鉑敏感復發(fā)的vip別漿液性卵巢癌患者中，olaparib維持治療顯著延長了患者的無進展生存(PFS)期(olaparib組為11.2個月、安慰劑組為4.3個月，P<0.001)。Olaparib包括膠囊和片劑兩種口服劑型，服用方便且耐受性良好。較常見的不良反應包括乏力、惡心、嘔吐和貧血，通常癥狀較輕，治療終止率較低(olaparib組為5%，安慰劑組為1.5%)。骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓細胞白血病(AML)均為罕見的嚴重不良反應，發(fā)生率<1%。Study19中265例患者平均隨訪37.7個月，無一例發(fā)生MDS/AML。

       其他PARP抑制劑的臨床試驗包括GOG280研究，BRCA突變復發(fā)性卵巢癌接受veliparib治療，鉑敏感患者的緩解率為35%，鉑耐藥患者的緩解率為20%。

       ARIEL2部分研究數(shù)據(jù)顯示，rucaparib治療鉑敏感復發(fā)vip別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，BRCA突變患者PFS期為12.8個月，BRCA-like患者PFS期為5.7個月，無突變患者PFS期為5.3個月。

       一項多中心研究顯示，在鉑敏感卵巢癌復發(fā)患者中，olaparib聯(lián)合西地尼布[cediranib，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)]能顯著改善PFS期(聯(lián)合治療組為17.7個月，olaparib單藥治療組為9個月，P=0.005)和ORR(79.6%對47.8%，P=0.002)，后續(xù)探索性分析提示，BRCA野生型和突變情況不明患者可能是聯(lián)合治療的權威獲益者。

2、抗血管生成藥物

       GOG0128試驗評估貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療卵巢癌，中位PFS期明顯延長。ICON7試驗也評估了上述組合的作用，證實了GOG0128試驗的結果，但由于并不延長總生存(OS)期，所以關于貝伐珠單抗是否介紹用于一線治療仍有爭議。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)委員會較終介紹(3級證據(jù))，若貝伐珠單抗用于一線治療，須加入維持治療，上述兩項試驗中的方案都可采用;鼓勵進一步開展抗血管生成藥物治療卵巢癌的研究，無論是一線治療還是在復發(fā)情況下。OCEANS試驗評估了卡鉑聯(lián)合吉西他濱及貝伐珠單抗治療復發(fā)卵巢癌患者，PFS明顯改善。貝伐珠單抗(2A類介紹)用于復發(fā)疾病，特別是有腹水的患者。

       Cediranib是一種針對3種VEGFR及C-Kit的口服多個靶點TKI，具有抗血管生成、抑制腫瘤生長和擴散的作用。在INCON6試驗中，456例鉑類化療后初次復發(fā)的卵巢癌患者入組研究，受試者接受6個周期鉑類為主方案化療，與此同時2：3：3隨機分組，分別接受安慰劑治療(對照組)，cediranib與化療周期治療序貫安慰劑維持治療(同期治療組)，或cediranib與化療周期治療序貫cediranib維持治療(同期+維持治療組)。結果顯示，與同期治療組相比，同期+維持治療組PFS期顯著延長(11.0個月對8.7個月)。

       其他一些在研的藥物包括尼達尼布(nintedanib)、trebananib、帕唑帕尼(pazopanib)等藥物，雖然臨床上取得了一定的效果，但是抗血管生成藥物面臨著一系列的諸多障礙，從而限制了該類藥物的使用潛能：①該類藥物的臨床獲益不大，且成本都較高;②有明顯的不良反應，比如高血壓、出血、腸穿孔等;③血管生成在腫瘤發(fā)展中的作用較為復雜，目前我們所知甚少。

二、免疫調(diào)節(jié)藥物和其他藥物

       程序性細胞死亡蛋白1及其配體(PD-1/PD-L1)是目前研究熱點和較有前景的免疫調(diào)節(jié)因子，靶向阻斷并逆轉(zhuǎn)腫瘤介導免疫抑制。一項Ⅰ期臨床試驗顯示，在nivolumab(PD-1單抗)治療的卵巢癌患者中，20%部分緩解，26%疾病無進展。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)在調(diào)節(jié)T細胞激活中至關重要，在腫瘤免疫抑制的微環(huán)境中，阻斷CTLA-4有直接激活CD4+和CD8+效應T細胞促進腫瘤清除的潛能。伊匹單抗(抗CTLA-4)治療鉑敏感卵巢癌患者Ⅱ期臨床試驗正在進行?？笴TLA-4已在多種臨床前的腫瘤模型中體現(xiàn)出抗腫瘤效應。卵巢癌免疫治療方法方法總反應率為10%～15%，疾病穩(wěn)定(SD)率20%～45%?？筆D-1/PD-L1毒性低于抗CTLA4。

       GOG186K研究納入111例復發(fā)性卵巢癌患者，分別接受每周紫杉醇化療(54例)或cabozantinib治療(57例)，平均隨訪時間分別為14.5個月和13.9個月，反應率分別為28.3%和8.3%，PFS期分別為5.5個月和5.3個月，無顯著性差異，cabozantinib組毒性反應約占30%;鑒于以上結論，后續(xù)無需再進行cabozantinib在卵巢癌治療方面的研究。

三、卵巢癌腹腔化療和新輔助化療

       GOG252試驗中第1組為卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗靜脈治療，第2組為卡鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇和貝伐珠單抗靜脈治療，第3組為順鉑+紫杉醇腹腔化療聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗靜脈治療，后續(xù)均行貝伐珠單抗維持治療，PFS期分別為26.8個月，28.7個月和27.8個月;卡鉑腹腔化療組神經(jīng)毒性、腹部不適、惡心明顯高于其他組，其次為順鉑化療組，如無明顯生存獲益，不介紹腹腔化療;腹腔化療顯示明顯毒性，不再介紹100mg/m2順鉑腹腔化療，同樣劑量順鉑腹腔化效果果應優(yōu)于靜脈化療，但因腹腔化療毒性更大，還無法成為標準化療方案。幾項大型研究對比不同劑量順鉑+紫杉醇腹腔化療和靜脈化療，目前無證據(jù)顯示減量順鉑腹腔化療+3小時紫杉醇靜脈化療優(yōu)于靜脈順鉑聯(lián)合每周紫杉醇化療。未來須進一步探索腹腔化療可能獲益人群，如BRCA突變情況、HRD評分、免疫參數(shù)和基因研究等。

       EORTC55971研究(2010年)是納入ⅢC/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的隨機對照多中心研究，一組為腫瘤細胞減滅術+鉑類為基礎的化療(6個周期)，另一組為鉑類為基礎的新輔助化療(3個周期)+腫瘤細胞減滅術+化療(3個周期)，總生存(OS)期29個月對30個月，無顯著性差異。亞組分析發(fā)現(xiàn)，大腫瘤<5cm組接受初始腫瘤細胞減滅術+化療生存期更長。CHORUS研究(2015年)同樣納入以上分期患者，隨機分組方式同前，影像學檢查判斷術前化療后完全緩解(CR)率3%～5%，CA125水平判斷CR率達10%，OS期無統(tǒng)計學差異(22.6個月對24.1個月)。對于腫瘤<5cm患者直接行腫瘤細胞減滅術，對腫塊較大、一般情況較差無法耐受手術患者，或須首先病理明確診斷的患者，建議新輔助化療后再行腫瘤細胞減滅術。

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