【本文為疾病百科知識(shí)，僅供閱讀】 2018-06-23 作者：厚樸方舟
肺癌應(yīng)該是全世界患癌人數(shù)較多的一個(gè)癌種，所以肺癌研究也是全世界科研團(tuán)隊(duì)比較重視的一塊，
肺癌治療還有肺癌預(yù)防這兩塊每年臨床研究都會(huì)有驚喜，今天我們從美國(guó)醫(yī)療咨詢里了解一下，來自美國(guó)波士頓大學(xué)副教授Renda Soylemez Winener博士做了年度肺癌臨床研究回顧。
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Winener教授列舉了5大腫瘤領(lǐng)域的臨床研究文章，包括晚期EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLCa）患者靶向治療研究（Soria，NEJM ，1/18）；局部晚期NSCLCa免疫輔助治療研究（Antonia，NEJM，11/17）；免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)（Pillai等，Cancer，1/18；Khunger等，Chest，8/17）；肺癌篩查研究-采納及執(zhí)行情況（Jemal，JAMA Onc，9/17）及肺癌篩查研究-患者選擇及成本效益分析研究（Kumar，Ann Intern Med，1/18）。
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1、晚期EGFR陽性NSCLCa患者靶向治療研究
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在NSCLCa治療方面，近15年除了靶向治療之外，免疫治療方法方法也登上舞臺(tái)（Herbst，Nature，2018），但是作為呼吸科醫(yī)生如何明確診斷晚期NSCLCa對(duì)治療上的決策尤為重要（Reck，NEJM，2017；Lindeman，JTO，2018），在CAP/IASLC/AMP等協(xié)會(huì)發(fā)布的前沿指南中也強(qiáng)調(diào)通過分子檢測(cè)來正確地選擇合適的肺癌患者接受絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）的靶向治療。
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對(duì)于EGFR陽性晚期NSCLCa患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療包括運(yùn)用TKIs，例如厄洛替尼和吉非替尼，但是大多數(shù)患者在治療的1年之內(nèi)會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展，因?yàn)槌霈F(xiàn)了繼發(fā)性EGFR突變（T790M位點(diǎn)）。奧西替尼（第三代TKI）針對(duì)T790M位點(diǎn)突變，可以當(dāng)發(fā)生TKIs獲得性耐藥后作為有效的二線治療方案。
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在NEJM發(fā)表的FLAURA臨床研究檢驗(yàn)了奧西替尼是否可以作為一線藥物來治療未經(jīng)治療的晚期NSCLCa患者（Soria，NEJM，1/18）。這是一項(xiàng)多中心、雙盲的三期臨床研究，研究入組了271例未經(jīng)治療的局部晚期或者轉(zhuǎn)移的EGFR陽性的NSCLCa，隨機(jī)分為奧西替尼治療組和一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療組，直至發(fā)生不可接受的毒性反應(yīng)，撤除知情同意，或者疾病發(fā)生進(jìn)展，研究中允許患者從一代TKI交叉后續(xù)奧西替尼治療。在研究的治療期間，奧西替尼的中位數(shù)為16.2個(gè)月（0.1 - 27.4個(gè)月），一代TKI為11.5個(gè)月（0 – 26.2個(gè)月）。
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研究發(fā)現(xiàn)與一代TKI相比，奧西替尼顯著延長(zhǎng)了無疾病進(jìn)展生存期（PFS），從10.2個(gè)月延長(zhǎng)到18.9個(gè)月，HR = 0.46（0.37 – 0.57），p < 0.001。同樣在亞組分析中，不論是合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或者不合并的患者，PFS的延長(zhǎng)均有顯著差異。但是對(duì)患者總生存期的延長(zhǎng)數(shù)據(jù)還未成熟。
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此外，研究發(fā)現(xiàn)與一代TKI相比，奧西替尼發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（3 – 5級(jí)）的概率更低，34% vs. 45%。通過FLAURA研究確立了奧西替尼作為EGFR陽性的晚期NSCLCa一線治療的地位，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）2018年4月18日批準(zhǔn)了這個(gè)適應(yīng)癥。一個(gè)警示是目前尚不清楚奧西替尼作為一線治療方案是否會(huì)發(fā)生耐藥，如同在接受一代TKIs治療時(shí)發(fā)生的情況，同時(shí)其對(duì)總生存期的作用還未確定。
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2、局部晚期NSCLCa免疫輔助治療研究
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免疫治療方法方法，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（ICB），其單克隆抗體包括抑制程序性細(xì)胞凋亡蛋白1（PD-1），或者抑制程序性細(xì)胞凋亡配體1（PD-L1），ICB恢復(fù)了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用。
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通過聯(lián)合ICB和細(xì)胞毒性化療，提高了在接受傳統(tǒng)化放療治療期間進(jìn)發(fā)生進(jìn)展患者的生存率。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤表達(dá)PD-L1的情況對(duì)治療反應(yīng)至關(guān)重要：如果腫瘤表達(dá)PD-L1>50%，在一線治療中接受Pembrolizumab與接受細(xì)胞毒性化療相比，總生存期和生命質(zhì)量（HRQOL）均有改善；而如果腫瘤表達(dá)PD-L1>5%，Nivolumab在PFS和總生存期上沒有顯著效果。（Reck，NEJM，2016；Brahmer，Lancet Oncol，2017；Carbone，NEJM，2017）。
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另一項(xiàng)不考慮PD-L1表達(dá)情況的臨床研究，PACIFIC研究嘗試證明Durvalumab作為輔助治療在晚期NSCLCa中的作用（Antonia，NEJM，2017）。在這項(xiàng)多中心，雙盲的三期臨床研究中，入組了無法手術(shù)的III期NSCLCa患者，在接受2個(gè)周期的同步鉑類基礎(chǔ)的放化療后疾病穩(wěn)定，不需要進(jìn)行腫瘤PD-L1的表達(dá)檢測(cè)。入組患者在接受末次放療劑量的6周內(nèi)，隨機(jī)接受Durbvalumab（PD-L1的單克隆抗體），n=473，對(duì)照組n=236。研究用藥直至滿1年，疾病進(jìn)展，不可接受的毒性反應(yīng)，或臨床決定改變治療方案。
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研究發(fā)現(xiàn)Durvalumab延長(zhǎng)了PFS，中位PFS從5.6個(gè)月延長(zhǎng)到了16.8個(gè)月，HR = 0.52（0.42-0.65），p< 0.001。在亞組分析中同樣也發(fā)現(xiàn)在PD-L1表達(dá)<25%的患者中，也同樣延長(zhǎng)了PFS。與對(duì)照組相比有類似的3-4級(jí)不良反應(yīng)，Durvaluma組29.9%，對(duì)照組26.1%，肺炎發(fā)生率為6.3%和4.3%。作為III期NSCLCa輔助治療，不論P(yáng)D-L1的表達(dá)情況，Durvalumab顯著延長(zhǎng)了PFS，其對(duì)于總生存期的影響還需要進(jìn)一步等待。
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其他還有研究嘗試把ICB提前到一線治療方案，與同步放化療聯(lián)合，或者使用雙聯(lián)ICB（Herbst，Nature，2018），但在研究中必須警示ICB的毒性反應(yīng)。
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3、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)
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通過系統(tǒng)綜述研究了單種ICB治療NSCLCa中發(fā)生的不良反應(yīng)事件（Pillai，Cancer，2018；Khunger，Chest，2017）。在Pillai的研究中一共收入了23項(xiàng)研究的5744例病例，其中12項(xiàng)PD-1的研究，n = 3284，11項(xiàng)PD-L1的研究，n = 2460。在Khunger的研究中一共收入19項(xiàng)研究，n = 4848，12項(xiàng)PD-1研究，n = 3232，7項(xiàng)PD-L1研究，n = 1616。研究發(fā)現(xiàn)不管在PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑研究中，總不良事件發(fā)生率為2/3（64%，66%），免疫相關(guān)不良反應(yīng)為16%和11%，在PD-1抑制劑組中發(fā)生任何級(jí)別的肺炎的概率藥顯著高于PD-L1抑制劑組（4% vs 2%，p = 0.01），同樣在Meta分析中，PD-1發(fā)生肺炎的發(fā)病率要比PD-L1升高（3.6% vs 1.4%）。
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此外，發(fā)現(xiàn)肺癌在從未接受治療過的患者較既往接受過治療患者發(fā)生肺炎的概率更高（4.3% vs 2.8%）。但免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，也提示治療有效（Haratani，JAMA Oncol，2018；Oshima，JAMA Oncol，2018）。研究警示，當(dāng)ICB聯(lián)合其他肺癌治療時(shí)，毒性反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，例如當(dāng)EGFR-TKI與Nivolumab聯(lián)合治療NSCLCa時(shí)，有26%的患者會(huì)發(fā)生肺炎。在今年ATS胸部腫瘤學(xué)組將發(fā)布“免疫治療方法方法誘發(fā)肺炎的盲區(qū)”的研究聲明。
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4、肺癌篩查研究-采納及執(zhí)行情況
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美國(guó)國(guó)家肺癌篩查隊(duì)列（NLST）研究發(fā)現(xiàn)肺癌篩查（LCS）可以在高危人群中減少肺癌20%的死亡率，因此多項(xiàng)指南（NCCN、CHEST、ALA、ASCO、ACS、ACR、ASTS、USPSTF、CMS等）都介紹進(jìn)行LCS，同時(shí)也被納入醫(yī)療保險(xiǎn)。但是究竟在臨床實(shí)踐中肺癌篩查是如何進(jìn)行的？一項(xiàng)針對(duì)國(guó)家健康面談?wù){(diào)查的二次分析研究，基于CDC從1957年起進(jìn)行的基于人口學(xué)和橫斷面的研究（Jemal，JAMA Oncol，2018），研究中采用年齡和吸煙史來確定是否適合LCS。研究終點(diǎn)包括在適合LCS人群中進(jìn)行LCS自我報(bào)告CT檢查率，使用調(diào)查權(quán)重來計(jì)算全國(guó)范圍的估計(jì)值。
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在研究中比較了2010年（NLST之前）與2015年（美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組USPSTF建議LCS的1年之后）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在美國(guó)僅有3-4%的高危人群接受了LCS，在2010年及2015年之間，無論是全體人群還是基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、肺癌危險(xiǎn)因素及醫(yī)療可及性等不同亞組中，LCS的采納率都沒有明顯改變。另外還有2.4%的不符合篩查的吸煙者接受了LCS。一些警示，一些通過自我報(bào)告的患者并沒有意識(shí)到他們?yōu)榱撕Y查肺癌進(jìn)行了一次CT檢查，在USPSTF指南發(fā)布的一年之后，對(duì)LCS觀念的改變的時(shí)機(jī)還未成熟。
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但是前沿的統(tǒng)計(jì)表明在2017年來自醫(yī)保和私人保險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示，在680萬具有適應(yīng)證的人群中，只有74,000的患者接受了LCS（Green & Bach社論，Ann Intern Med，1/18）。因此，目前在全國(guó)范圍內(nèi)在目標(biāo)人群中進(jìn)行LCS進(jìn)展緩慢，同時(shí)在一些沒有適應(yīng)證的患者中進(jìn)行了不恰當(dāng)?shù)暮Y查，這與來自4個(gè)醫(yī)療體系的數(shù)據(jù)相一致（Gould，Ann ATS，12/17）。較近有許多文章都在探討潛在的障礙關(guān)于如何采納并運(yùn)用LCS，同時(shí)使用一些策略來克服以上的問題（Cardarelli，Cancer Epidemiol，2/17；Gesthaler，Chest，7/17；Gould，Annals ATS，12/17；Crosbie，Thorax，2/18）。例如ATS和ALA將在較近公布一個(gè)專門介紹如何部署肺癌篩查指南的網(wǎng)站，用于加強(qiáng)LCS的推廣。
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5、肺癌篩查研究-患者選擇及成本效益分析研究
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目前LCS的患者選擇還存在爭(zhēng)議，USPSTF和CHEST指南介紹根據(jù)年齡和吸煙包年來確定患者的選擇。NCCN指南里建議通過一些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（例如，Rammemagi PLCOM2012模型）來進(jìn)行患者選擇，借此提高高?；颊吆Y查的有效性，目前一共有9種類似的預(yù)測(cè)模型用于LCS的篩查（Katki，Ann Intern Med，2018）。
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但是一些存在的問題包括，在一些具有極高危肺癌風(fēng)險(xiǎn)的患者，同時(shí)也合并其他致死性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，目前為止基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的篩查項(xiàng)目的成本效益分析還沒有進(jìn)行。Kumar等建立了一個(gè)LCS中基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的成本-效益模型，在研究中利用了NLST的數(shù)據(jù)，通過多元回歸模型來計(jì)算。研究基于7年中肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)將NLST的患者進(jìn)行分層，研究終點(diǎn)包括預(yù)期壽命，質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命，LDCT vs 胸片的成本及增量成本效果比。
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研究結(jié)果顯示在肺癌的高危組里，患者年紀(jì)更大、吸煙量更多，同時(shí)更多合并有其他疾病，例如在較高危組和較低危組，肺氣腫的發(fā)病率為23% vs 1%。LCS通過在高?；颊呓M中預(yù)防肺癌死亡的獲益，會(huì)被其他導(dǎo)致死亡的病因所削弱。在成本效益研究中發(fā)現(xiàn)，LCS在所有風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別組中都具有成本效益，同時(shí)隨著患癌風(fēng)險(xiǎn)的增加，獲益更多。但當(dāng)考慮到生活質(zhì)量時(shí)，成本效益的影響會(huì)被減弱。
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近期，ATS會(huì)在AJRCCM上發(fā)表關(guān)于如何在LCS決策中考慮合并癥的研究聲明。
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