隨著研究水平的不斷提高，科學界也在努力尋找更高效的癌癥治療手段。但往期的研究總是不能攻克腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移性這一難題。如今，哈佛大學的科學家通過結(jié)合癌細胞的自我歸巢特性和 CRIPSR 編輯手段，給這一問題提供了一個解決方案。在過去十年間，藥物開發(fā)、醫(yī)學 影像和外科技能的提升已經(jīng)很大程度上提升了癌癥治療的水平。一些高度惡性的腫瘤，如
肺癌和黑色素瘤的治療見到了曙光。
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然而，目前大部分的轉(zhuǎn)移性腫瘤都沒有針對性的治療手段，較主要的原因就是癌細胞可以從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管，在其他部位形成轉(zhuǎn)移性腫瘤，導致藥物治療靶標性效果并不理想。
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在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，當轉(zhuǎn)移灶形成后，原發(fā)部位就會源源不斷地輸送新的癌細胞，這一過程又被稱作癌細胞自主歸巢。既然癌細胞具有這種自身定位能力，科學界也試圖利用這一關(guān)鍵特性來提升治療的效率。以往的研究包括：A。 T。 Power 實驗室利用癌細胞作為載體，在細胞中裝入溶瘤病毒來殺滅癌細胞；J。 García-Castro 實驗室則通過改造過的癌細胞，讓其表達一些自殺基因從而向其旁側(cè)癌細胞傳輸死亡信號；E。 Dondossola 實驗室通過改造的癌細胞讓其表達治療性分子，抑制腫瘤血管的新生過程。
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但是上述方法背后都隱藏著巨大的風險：轉(zhuǎn)導的癌細胞雖然可以高效殺死轉(zhuǎn)移瘤，但改造過程本身讓它們可能會有二次致瘤風險，造成更嚴重的后遺癥。這為癌癥靶向治療剛出現(xiàn)的曙光蒙上了一層陰霾。
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分泌殺傷配體的癌細胞（綠色）向復發(fā)腫瘤細胞（紅色）所在區(qū)域遷移浸潤。
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讓癌細胞自相殘殺
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那么，是否可以對癌細胞進行處理，讓其自相殘殺？在一項發(fā)表于《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》的前沿研究中，哈佛大學的研究者在這一問題上走出了里程碑式的一步：沿著這一思路，在小鼠試驗中，患原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠的生存率都得到顯著提升，這項研究也為將來原發(fā)或復發(fā)性轉(zhuǎn)移腫瘤的臨床治療轉(zhuǎn)化提供了可行的道路。
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文章的通訊作者 Khalid Shah 任職于哈佛醫(yī)學院和干細胞中心（HSCI），他表示：“該研究是攻關(guān)克難的一劑良方。在標準治療手段中，向腫瘤靶向傳送藥物的失敗率很高。我們的這項研究表明，通過逆編程手段，可以用病人本身的癌細胞來治療癌癥。我們認為這項技能可以延伸至所有的癌癥類型?！?br />
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Khalid Shah 教授
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癌癥之所以令人忌憚，一個重要原因是它們不會輕易啟動自身凋亡程序，因此具有強大的增殖能力。若能讓癌細胞開啟凋亡程序，癌癥就有可能得到控制?？茖W家發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細胞表面有一類腫瘤壞死因子（TNF）受體，也就是俗稱的“死亡受體”。當特定的配體分子（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體，TRAIL）與之結(jié)合，與凋亡相關(guān)的信號通路開啟，就能結(jié)束癌細胞的無限增殖。
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研究團隊從中得到啟示：他們以天然不含 TNF 受體的癌細胞為載體，使該細胞在工程處理后表達 TRAIL 蛋白分子。由于不含 TNF 受體，它們就能在保證自身不受威脅的前提下，成為能夠分泌 TRAIL 的腫瘤細胞殺手。研究團隊將這些細胞注射至患原發(fā)性成膠質(zhì)細胞瘤小鼠的癌組織處。結(jié)果令人驚喜：它們分泌出的大量 TRAIL 與周圍的腫瘤細胞結(jié)合，開啟凋亡程序。在小鼠試驗中，這種手段展現(xiàn)出了良好的效果。
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CRISPR 幫助應對癌癥轉(zhuǎn)移
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不過，這種手段并不足以應對復發(fā)及轉(zhuǎn)移性癌癥：當癌細胞擴散至全身各處時，我們顯然不能將這些殺手派遣至所有的癌細胞棲息場所。這時，癌細胞“自我歸巢”的特性讓研究人員受到啟發(fā)：由于癌細胞可以跟蹤已經(jīng)擴散到同個器官或者身體其他部位的同伴，如果我們將運送 TRAIL 的載體改成患者自身體內(nèi)的癌細胞，問題似乎就能迎刃而解。
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研究團隊從小鼠的癌組織中分離得到癌細胞，運用 CRISPR 技能，使腫瘤細胞表面的 TNF 受體失活。后續(xù)步驟與前一項試驗一致：通過工程處理使其能表達 TRAIL，并將這些細胞重新注入患轉(zhuǎn)移性成膠質(zhì)細胞瘤的小鼠體內(nèi)。研究團隊觀察到，這些細胞會直接向腫瘤區(qū)域遷移，并將周圍的癌細胞殺死。這種方式使得患癌小鼠的生存率得到了顯著提升。
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在腫瘤清除后消除工具細胞（圖中綠色曲線）可以顯著提升小鼠的生存率（約 80%）。
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與此同時，研究團隊沒有忽略另一個重要問題：由于 TNF 受體失活，這些經(jīng)編輯的腫瘤細胞在殺死敵軍后，會繼續(xù)不受控制地增殖。為此，研究人員在這些載體細胞身上安裝了一個“自殺開關(guān)”：細胞內(nèi)含有藥物前體轉(zhuǎn)化酶，當研究人員人為加入 GCV 試劑，這種酶會啟動藥物前體的轉(zhuǎn)化，并殺死這些殘留的載體癌細胞。
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兩種手段（異源型及同源型）流程示意圖
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應用前景
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“我們的研究利用工程細胞以及腫瘤細胞定位特性，發(fā)展了一項針對多種癌細胞的受體靶標治療手段，這也向我們展示了細胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法的潛力?！盨hah 說。研究為原位癌與復發(fā)轉(zhuǎn)移癌都提供了一種有效且不受威脅的治療手段。
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“在將病人體內(nèi)主要的大腫瘤塊移除之后，利用分離下來的癌細胞進行體外工程處理，帶上抗瘤分子和自殺系統(tǒng)之后，根據(jù)病人不同的腫瘤類型和階段重新輸入回患者體內(nèi)，”正如 Shah 在論文里所寫的，“這種方法將為原位或者侵襲性轉(zhuǎn)移癌的治療提供無限的希望?！?br />
每當有新的研究問世，我都會很佩服科學家們的智慧和天馬行空的思想。無論如何，這項研究對癌癥治療都是一種幫助，幫助我們早一日戰(zhàn)勝癌癥，讓人類不再飽受癌癥的困擾，還給癌癥患者們一個完整的人生。
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