盡管目前基因編輯技能為治療多種基因突變導(dǎo)致的遺傳疾病帶來了曙光，但仍然有許多基因編輯工具無法準(zhǔn)確靶向DNA的關(guān)鍵區(qū)域，針對包含分裂或非分裂狀態(tài)的不同細(xì)胞類型的組織來開發(fā)通用且有效的體內(nèi)基因組編輯工具仍然是一個間距的挑戰(zhàn)。

　　近期《Cell Research》雜志刊登了一項研究結(jié)果，美國Salk研究所的研究人員開發(fā)了一種名為SATI的基因編輯工具，能夠針對多種突變和細(xì)胞類型編輯小鼠基因組。這項新的基因組編輯技能，有可能被廣泛應(yīng)用于亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)和罕見的早衰綜合征(progeria)等基因突變疾病。

　　Salk研究所基因表達(dá)實驗室教授、論文作者Juan Carlos Izpisua Belmonte表示:“這項研究表明，SATI是一種功能強大的基因組編輯工具。這將有助于開發(fā)有效的目標(biāo)基因置換策略來替代許多不同類型的突變，并為使用基因組編輯工具治療多種遺傳疾病打開大門?！?/p>

　　研究人員試圖創(chuàng)建一個多功能工具來靶向DNA這些非編碼區(qū)域，這些區(qū)域不會影響基因的功能，并能夠靶向多種突變和細(xì)胞類型。作為概念驗證，重點研究了一種突變引起過早衰的小鼠模型，這種突變很難用現(xiàn)有的基因組編輯工具進(jìn)行修復(fù)。

　　通常來說，利用細(xì)胞的正常DNA修復(fù)機制，基因編輯技能(尤其是CRISPR/cas9系統(tǒng))在分裂細(xì)胞(如皮膚或腸道細(xì)胞)方面較為有效。Izpisua Belmonte實驗室之前曾證明，他們基于CRISPR/cas9的基因編輯技能，稱為HITI(用于同源獨立的靶向整合)，可以同時靶向分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞。

　　蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的功能類似于制作蛋白質(zhì)的“食譜”，而被稱為非編碼區(qū)域的區(qū)域則像“廚師”一樣決定要做多少食物。這些非編碼區(qū)域構(gòu)成了DNA的絕大部分(約98%)，并調(diào)控包括關(guān)閉和打開基因在內(nèi)的許多細(xì)胞功能，因此可能成為未來基因治療的潛在目標(biāo)。

　　研究人員在患有早衰癥的活小鼠身上測試了SATI技能。早衰癥是由LMNA基因突變引起的?；加性缢グY的人類和小鼠都表現(xiàn)出過早衰老、心功能障礙的跡象，而且由于一種叫做早衰素的蛋白質(zhì)的積累，壽命顯著縮短。研究人員利用SATI，將LMNA基因的正?？截惒迦朐缢バ∈篌w內(nèi)。結(jié)果表明包括皮膚和脾臟在內(nèi)的幾種組織衰老特征減弱，小鼠壽命得到延長(與未經(jīng)治療的早衰小鼠相比，壽命延長了45%)。

　　SATI其實是HITI的升級版。它的工作原理是在突變位點之前將問題基因的正?？截惒迦隓NA的非編碼區(qū)域。然后，這個新基因通過幾種DNA修復(fù)途徑中的一種，與舊基因一起整合到基因組中，從而減輕了原始突變基因的有害影響，同時又不會因為完全替換它而帶來損害。

　　因此，SATI系統(tǒng)代表了可以靶向多種組織類型DNA非編碼區(qū)域的體內(nèi)基因編輯技能。接下來，研究小組的目標(biāo)是通過增加包含新DNA的細(xì)胞數(shù)量來提高SATI的效率。

　　什么是基因編輯技能?

　　基因編輯(gene editing)，又稱基因組編輯(genome edting)或基因組工程(genome engineering)，是一種比較準(zhǔn)確的對生物體特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的基因工程技能。基因編輯技能指能夠?qū)δ繕?biāo)基因進(jìn)行定點“編輯”，實現(xiàn)對特定DNA片段的修飾。

　　基因編輯依賴于經(jīng)過基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產(chǎn)生位點特異性雙鏈斷裂(DSB)，誘導(dǎo)生物體通過非同源末端連接(NHEJ)或同源重組(HR)來修復(fù)DSB，因為這個修復(fù)過程容易出錯，從而導(dǎo)致靶向突變。

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