據(jù)丹娜-法伯-波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的研究人員報(bào)道，一種叫做SYK的正常酶與FLT3成對(duì)出現(xiàn)，F(xiàn)LT3是在急性髓細(xì)胞性白血病(簡(jiǎn)稱為AML)里發(fā)現(xiàn)的較常見(jiàn)的變異酶，可以加速病情的惡化。這種分子伙伴關(guān)系還促使AML細(xì)胞在治療過(guò)程中對(duì)抑制FLT3的藥物產(chǎn)生耐藥性，這可能解釋了FLT3抑制劑在多項(xiàng)臨床研究中效果表現(xiàn)相對(duì)不佳的原因。在AML的一個(gè)動(dòng)物模型中，F(xiàn)LT3抑制藥物和SYK抑制藥物的綜合治療比單獨(dú)使用其中一種藥物的治療更有效。

　　有關(guān)這一發(fā)現(xiàn)的論文刊登在2月10日出版的《癌癥細(xì)胞學(xué)》雜志上，它點(diǎn)燃了將治療策略集中在這2種酶同時(shí)協(xié)助分子靶向治療一種常見(jiàn)血液癌癥AML的新希望。對(duì)于臨床醫(yī)生如何開(kāi)展這些治療以及如何獲悉其它癌癥治療中耐藥性背后的機(jī)制，該研究可能還具有更廣泛的意義。

　　今年美國(guó)預(yù)計(jì)診斷患有AML的人數(shù)約為14600;其中兒童患者占18%。AML患者的整體前景還不明確。大部分AML患者經(jīng)過(guò)治療后病情得到了緩解，但是許多人會(huì)復(fù)發(fā)。一種叫做FLT3-ITD的基因組改變存在于20%成年患者和15%兒童患者中，基因組改變中FLT3酶的片段不停地進(jìn)行復(fù)制，從而使這種酶過(guò)度活躍。

　　研究論文的老牌作者、丹娜-法伯-波士頓兒童惡性血液病中心的Kimberly Stegmaier博士說(shuō)：“AML細(xì)胞表達(dá)FLT3-ITD的患者是風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，他們的AML特別難治。”

　　FLT3是一種激酶，它是一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，可以阻止細(xì)胞內(nèi)部生長(zhǎng)、分裂及其它過(guò)程的信號(hào)。許多癌癥存在突變或其它改變，使激酶一直處于“開(kāi)”的狀態(tài)。這一認(rèn)識(shí)為imatinib(又稱Gleevec，格列衛(wèi))開(kāi)創(chuàng)的靶向癌癥治療改革奠定了基礎(chǔ)。對(duì)很多患者來(lái)說(shuō)，imatinib可使另一種血液癌癥——慢性髓細(xì)胞性白血病成為一種可控制的慢性疾病。

　　然而，AML患者未能受益于這項(xiàng)改革。研究人員和制藥公司正積極地致力于生產(chǎn)FLT3抑制劑，但截至目前，這些努力因其低功效和對(duì)其耐藥性的擔(dān)心而受阻。

　　2009年，Stegmaier在實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)了激酶SYK，它在其它惡性腫瘤中所起的作用已經(jīng)引起了注意，可能成為AML的潛在藥物靶標(biāo)。與其它癌癥相關(guān)的激酶不同，SYK在癌細(xì)胞里幾乎不會(huì)產(chǎn)生突變或其它基因組改變，仍然保持正?；颉耙吧汀钡男问?。

　　為了更好地了解SYK在AML中的作用，Stegmaier在近期研究中領(lǐng)導(dǎo)論文作者、丹娜-法伯-波士頓兒童惡性血液病中心的Alexandre Puissant博士及其合作伙伴進(jìn)行AML細(xì)胞系篩選，以便找出酶的分子相互作用的全部范圍。他們發(fā)現(xiàn)了野生型SYK與突變的FLT3，尤其是FLT3-ITD之間強(qiáng)相互作用的證據(jù)。

　　Stegmaier解釋道：“我們希望獲悉合作腫瘤的效果，通過(guò)這個(gè)效果SYK有助于治療AML。還沒(méi)有廣泛地探討一種常酶協(xié)助一種變異的這個(gè)概念，所以我們雙方都很驚訝，也很高興地看到FLT3—ITD優(yōu)先出現(xiàn)在篩查中?！?/p>

　　通過(guò)初級(jí)患者樣本和動(dòng)物模型等細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SYK和FLT3-ITD之間的相互作用是導(dǎo)致一個(gè)血細(xì)胞疾病——骨髓增生性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的一個(gè)關(guān)鍵因素。病情惡化后，AML細(xì)胞依靠這種相互作用繼續(xù)生長(zhǎng)。

　　此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SYK的過(guò)度活躍加速了靶向FLT3的藥物quizartinib(AC220，Ambit Biosciences公司生產(chǎn)的)的耐藥性。綜合使用quizartinib和抑制SYK的分子藥物PRT062607(Portola醫(yī)藥公司生產(chǎn)的)，可以攻克耐藥性這個(gè)難題，在FLT3-ITD AML的小鼠模型中，患者生存率明顯提高了，病癥也明顯減少了。

　　研究人員從FLT3-ITD AML患者那里發(fā)現(xiàn)SYK在細(xì)胞里的活躍性很強(qiáng)，這突出該發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。這些細(xì)胞還對(duì)SYK的抑制作用高度敏感。

　　“這些數(shù)據(jù)證明SYK是AML的重要靶標(biāo)，”Stegmaier陳述道，“他們還表明腫瘤激酶與SYK或其它野生型酶的相互作用可能導(dǎo)致了激酶抑制劑具有更明顯的耐藥性?！?/p>

　　Stegmaier指出，研究過(guò)程中團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一套工具，證明SYK抑制劑治療方法或SYK抑制劑和FLT3抑制劑的綜合治療方法在未來(lái)臨床研究中具有非常寶貴的作用。

　　“我們不僅確認(rèn)SYK作為AML的候選治療靶標(biāo)，還確認(rèn)了某一特定AML患者群體更有可能對(duì)SYK抑制劑做出反應(yīng)，即FLT3突變的患者，”她說(shuō)，“而且，我們已經(jīng)發(fā)明了可以識(shí)別SYK和FLT3活躍水平高的工具，患者接受治療時(shí)我們可以監(jiān)測(cè)這兩個(gè)靶標(biāo)。預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記的反應(yīng)在開(kāi)創(chuàng)有效的靶向治療的臨床試驗(yàn)中變得越來(lái)越重要。

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