美國時間2020年5月8日，美國FDA宣布批準Retevm(selpercatinib，40 mg和80 mg膠囊)用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)，甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌三種腫瘤類型患者。這些患者腫瘤的RET基因均出現(xiàn)融合或者突變。值得一提的是，Retevmo也是初個被批準專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的治療方法。此前，Retevmo已經(jīng)獲得FDA授予的突破性治療方法認定和孤兒藥資格，其新藥申請也獲得了優(yōu)先審評資格。

圖源：創(chuàng)客貼

有關(guān)Retevmo

Retevmo是一種選擇性RET激酶抑制劑，可阻斷RET的活性，幫助阻止癌細胞生長。 Retevmo可能影響腫瘤細胞和健康細胞，因此可能導(dǎo)致副作用。Retevmo不但可以抑制天然RET信號通路，也可以抑制可能出現(xiàn)的獲得性抗性。Retevmo是一種口服處方藥，按重量計120毫克或160毫克，每天服用兩次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。開始治療前，患者必須使用實驗室檢測確定RET基因出現(xiàn)變異。

Retevmo獲準治療的癌癥包括：

● 腫瘤已經(jīng)發(fā)生擴散的非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者

● 晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)或已擴散的MTC、需要全身治療的12歲及以上兒童和成人患者

● 12歲及以上需要全身治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌兒童和成人患者，對放射性碘治療已停止反應(yīng)或不適合放射性碘治療

FDA此次的批準基于一項涉及三種類型腫瘤(非小細胞肺癌，甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌)患者的臨床試驗結(jié)果。在臨床試驗期間，患者每天口服兩次Retevmo 160 mg，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。該試驗的主要終點是總體緩解率(ORR)。ORR反映了有一定數(shù)量腫瘤縮小的患者的百分比和反應(yīng)持續(xù)時間(DOR)。

1. Retevmo治療RET融合陽性NSCLC成年患者的效果

在105名曾接受鉑類化學(xué)治療方法治療的RET融合陽性NSCLC成年患者中評估了其對NSCLC的效果。105例患者的ORR為64%。對治療有反應(yīng)的患者中，有81%的反應(yīng)持續(xù)至少六個月。從未接受過治療的39例RET融合陽性NSCLC患者的ORR為84%。

2. Retevmo治療RET突變型MTC兒童和成人患者的效果

在12歲及以上的RET突變型MTC兒童和成人患者中，評估了成年人和兒科患者對MTC的效果。143名先前曾接受過卡博替尼，vandetanib或兩者均治療(化療類型)的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者，以及未曾接受卡博替尼或vandetanib預(yù)先治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者參與該試驗。55名先前接受治療的患者的ORR為69%，對于對治療有反應(yīng)的患者中，有76%的反應(yīng)持續(xù)至少六個月。88例先前未接受MTC批準治療方法治療的患者的ORR為73%，對于對治療有反應(yīng)的患者中，有61%的反應(yīng)持續(xù)至少六個月。

3. Retevmo治療RET融合陽性甲狀腺癌兒童和成人患者的效果

在成人和12歲以上的兒童患者中評估了RET融合陽性甲狀腺癌的效果。該研究招募了19例放射性碘難治性RET融合陽性甲狀腺癌(如果有適當(dāng)?shù)闹委熯x擇，則為RAI)并接受了另一項先前的全身治療，以及8例RAI難治性RET融合陽性甲狀腺癌的患者，且未接受任何其他治療。之前接受治療的19位患者的ORR為79%，對治療有反應(yīng)的患者中有87%的反應(yīng)持續(xù)至少六個月。還對8例除RAI以外未接受任何治療的患者進行了療效評估。這些患者的ORR為100%，對于對治療有反應(yīng)的患者中，有75%的反應(yīng)持續(xù)至少六個月。

有關(guān)RET基因驅(qū)動的癌癥

RET激酶的基因組改變，包括融合和活化點突變，導(dǎo)致RET信號過度活躍和細胞生長失控。大約2%的非小細胞肺癌患者，以及10%-20%的乳頭狀、Hurthle細胞，間變性和低分化甲狀腺癌患者中具有RET融合，在散發(fā)的甲狀腺髓樣癌(MTC)中，RET活化點突變約占60%，在生殖系MTC中，RET活化點突變約占90%。RET基因融合陽性腫瘤和RET基因突變MTC的增殖和存活主要依賴于該單一活化激酶。這種依賴性，通常被稱為“癌基因依賴”，使此類腫瘤對以RET為靶點的小分子抑制劑高度敏感。

參考文獻：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion
2. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-receives-us-fda-approval-retevmotm-selpercatinib-first

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