CRISPR/Cas9，強大的基因組編輯工具，正表現(xiàn)出對致病突變有效校正的潛力。據(jù)海外醫(yī)療領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟獲悉，賓夕法尼亞大學宣布他們已經(jīng)成功利用CRISPR/Cas9痊愈血友病B小鼠。

賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的研究人員初次開發(fā)出一種將一個CRISPR/Cas9關(guān)鍵部件導(dǎo)向基因靶向系統(tǒng)的雙基因治療方法，來治療小鼠的血友病B，小鼠這種疾病又稱因子IX缺乏癥或Christmas病。

血友病等大多數(shù)單基因疾病，是由分散在一個特定的基因的不同突變造成的，而不是一個單一的突變主導(dǎo)的，鑒于此，開發(fā)團隊需要一種能夠適用于任何突變患者的載體。該研究利用一個可以適用于大多數(shù)血友病B患者的通用CRISPR/Cas9基因定位的方法，是一個臨床前概念性研究。據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的資料，血友病的發(fā)生率大約是1/5000，并且有20000血友病患者是美國人。

為了驗證這種新方法，團隊在敲除了凝血因子IX的小鼠模型上進行了實驗，他們用雙載體的方法，使肝臟特異性啟動子驅(qū)動SaCas9基因表達載體1，以便于基因編輯工具定位在產(chǎn)生凝血因子IX的肝臟中。載體2使這項研究成為賓夕法尼亞基因治療項目的亮點，因為載體2包含了一段可特異性地靶定小鼠凝血因子IX基因外顯子2 的5’端的某個區(qū)域的RNA序列，和一部分人凝血因子IX cDNA序列，使這種方法更加高效、準確。

研究小組利用腺相關(guān)病毒載體將這些組件插入小鼠肝細胞。他們的策略是基于CRISPR介導(dǎo)的同源重組，在小鼠基因組中的凝血因子IX的位置插入人類基因。

“有針對性的插入導(dǎo)致嵌合凝血因子IX蛋白在老鼠原本的凝血因子IX啟動子的控制下有序的表達。”前列作者Lili Wang說。

研究者們在敲除了凝血因子IX的新生和成年小鼠身上注射了兩種載體，并不斷增加劑量，四個月后的結(jié)果表明穩(wěn)定的凝血因子IX活性達到或高于正常水平。在載體治療八周后，一部分被敲除了凝血因子IX的新生兒和成年小鼠被切除部分肝臟，他們在沒有其他并發(fā)癥和干擾因素的情況下全部存活下來，并且能夠繼續(xù)表達相同水平的凝血因子IX。

“我們基本上痊愈了小鼠”Wang說，“這項研究令人信服之處在于，通過CRISPR/Cas9在體內(nèi)編輯基因，能夠有效的痊愈血友病B小鼠模型?！?/p>

Lili Wang是賓夕法尼亞大學基因治療項目(GTP)的副教授。GTP的負責人以及醫(yī)學教授James M Wilson博士是這項研究的老牌作者。威爾遜實驗室的訪問科學家Yang Yang博士，和來自賓夕法尼亞大學的John White，McMenamin Deirdre，Peter Bell，是此項研究的共同作者。

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