對于腫瘤的治療措施目前有傳統(tǒng)的化療、放療、靶向藥物和腫瘤免疫治療方法方法方法等。靶向治療藥物有直接向腫瘤驅(qū)動基因的藥物(如靶向EGFR基因突變的特羅凱，靶向ALK融合突變的克唑替尼);也有一部分靶向藥物是靶向血管生成的(如阿西替尼、索拉菲尼等);腫瘤免疫治療方法方法方法包括免疫檢查點(diǎn)PD-1等。

這些治療措施的不斷發(fā)展使得患者的生存獲益極大地提高，但有兩個問題是非常棘手卻暫時無可奈何的。

1.任何的藥物都只是部分患者有效。即便是PD-1等，高昂的價格但是單藥可靠數(shù)據(jù)很低;即便存在EGFR突變的患者，也不是所有人使用特羅凱都能有效，反而有部分EGFR陰性突變的患者使用特羅凱有效。

2.耐藥的問題。即使存在有效，患者能夠很好地對藥物產(chǎn)生反應(yīng)，但是很快就出現(xiàn)了耐藥的問題，如何延長藥物有效期是一個極為緊迫的問題，這也是很多患者和家屬期待和關(guān)注的。

目前不同作用機(jī)制的靶向藥物組合使用，通過多個維度攻擊腫瘤，這將會是未來幾年很重要的研究領(lǐng)域。這篇文章主要和大家談?wù)効寡苌傻陌邢蛩幬锖蚉D-1的聯(lián)合，為大家梳理和評估前沿的研究。

首先要說明的是，抗血管生成的靶向藥物如阿西替尼等，是否和PD-1派姆單抗聯(lián)合就一定是更好呢?可以達(dá)到1+1>2?

其實(shí)并不是，很顯然的是，只有在合適的時候，使用合適的組合才能達(dá)到這樣的結(jié)果，有時兩種藥物聯(lián)合使用反而效果會更差。通過下面的腫瘤誘導(dǎo)血管示意圖，來看看為什么。

圖1：腫瘤必須誘導(dǎo)新血管才能長大和轉(zhuǎn)移

我們在圖1可以看到腫瘤必須釋放一些化學(xué)物質(zhì)，將血管誘導(dǎo)至其附近獲得營養(yǎng)才能長大，也只有通過這些新生的血管，腫瘤才可以轉(zhuǎn)移出去。所以抗血管生成的靶向藥物機(jī)理就是阻止腫瘤血管生長，達(dá)到抗癌的效果。

原則上抗血管生成的靶向藥物可以對很多腫瘤有效，這也是阿帕替尼為何被作為萬金油什么癌種都去用。但是實(shí)際上抗血管生成的靶向藥物只是短期有效，而且其本身并沒有攻擊腫瘤自身的驅(qū)動突變，沒有解決到腫瘤增殖的根本。

我們再來看一下圖1的C部分，腫瘤的血管是不是特別難看，密密麻麻地歪曲地纏繞著腫瘤，這是非常難看的東西，但正是這些給予了腫瘤的生長和擴(kuò)散的通道。任何一個腫瘤病灶沒有血管的供應(yīng)是成不了氣候的。

前沿的一篇研究文獻(xiàn)表明，腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生VEGFA和ANGPT2兩種蛋白來刺激新血管生長，不斷為腫瘤細(xì)胞輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。而且腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管不像是正常的血管，免疫T細(xì)胞很難通過到達(dá)腫瘤病灶去殺傷癌細(xì)胞，限制了免疫治療方法方法方法的效果，這個壞事兒也有VEGFA和ANGPT2兩種蛋白參與其中。就像是土匪占了個山，修了一些路，自然那些守護(hù)路口關(guān)卡的就是土匪了。

如果我們可以阻斷VEGFA和ANGPT2兩種蛋白，抑制腫瘤血管的生長，這樣就可能是腫瘤壞死。即腫瘤自己造的路沒有了，也就沒有了物資供應(yīng)，開始走向了衰敗的道路。

基于這個邏輯，科學(xué)家做出來A2V抗體，這種抗體可以使得大部分腫瘤血管退化，這種抑制作用在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷玫搅蓑?yàn)證，而且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)A2V還抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移。當(dāng)然較重要的是A2V解決VEGFA和ANGPT2兩種蛋白，使得腫瘤血管與正常血管類似，從而使得活化的T細(xì)胞順利“外滲”，引發(fā)針對腫瘤的免疫應(yīng)答。

圖2：A2V抗體讓腫瘤血管“正常化”，允許T細(xì)胞順利“外滲”，發(fā)揮抗腫瘤作用

另外，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的策反能力實(shí)在太強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞不僅自身產(chǎn)生PD-L1來麻痹T細(xì)胞，還會使周圍血管產(chǎn)生PD-L1而阻礙活化的T細(xì)胞的進(jìn)攻。這就好比腫瘤細(xì)胞在自己周圍布置了雙重?zé)熿F彈迷惑T細(xì)胞，抵抗T細(xì)胞的進(jìn)攻(見圖3示意圖)。

圖3：PD-1和PD-L1藥物識別和殺傷腫瘤的機(jī)制

如果A2V抗體和PD-1藥物聯(lián)合使用，通過免疫抑制劑阻斷血管對T細(xì)胞的阻礙作用，配合A2V抗體解決腫瘤的血管問題，可以有效的提高抗腫瘤效果。這種情況，也就是真正達(dá)到了1+1>2了。

圖4：免疫抑制劑聯(lián)合A2V，增強(qiáng)抗腫瘤活性

如圖4所示，A2V和免疫抑制劑的聯(lián)合使用，從試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看是可以起到協(xié)同作用的，較右側(cè)使用兩種藥物，腫瘤病灶體積是維持較小的體積。盡管這個還沒有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來佐證，但證明了這一思路是可行的。

但需要注意不是所有抗血管生成的靶向藥物都可以這么用，也都可以和PD-1很好地配合，這個是不一定的。

圖5：A2V和PD-1聯(lián)合抑制腫瘤的示意圖

雖然有很多都是抗血管生成的靶向藥物，但是區(qū)別還是很大的，并不是什么藥聯(lián)合都具有協(xié)同作用，產(chǎn)生1+1>2的結(jié)果。不過腫瘤細(xì)胞即便是進(jìn)化出一種耐藥策略，但同時還具備對第二種、第三種治療措施的耐藥性是比較困難的。通過不同作用機(jī)制的治療藥物聯(lián)合使用，仍有望為患者帶來較大的生存效益。

來源：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)

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