日前，美國化學會旗下的知名刊物《C&EN》發(fā)表了一篇名為《YEAR IN PHARMA》的長文，從多個角度回顧了不平凡的2017年。正如《C&EN》所言，醫(yī)藥行業(yè)在今年迎來了大量創(chuàng)新：下一代細胞治療方法、改良的CRISPR技能、以及其他創(chuàng)新工具，正在為下一波醫(yī)療突破蓄勢。在今天的這篇文章中，我們將結合《C&EN》的盤點，為各位讀者送上2017年醫(yī)藥行業(yè)值得回味的一些精彩瞬間。

1.CAR-T癌癥免疫治療方法起飛

兩種個體化免疫細胞治療方法進入市場，更多治療方法還在路上

今年是CAR-T治療方法的元年，我們也已經見證了兩款CAR-T治療方法的上市。這是一種使用患者自身基因工程細胞來治療特定類型的血液癌癥的治療方法。CAR-T細胞免疫治療方法通過把編碼嵌合抗原受體（CAR）的DNA注射到個體的T細胞，使CAR蛋白表達T細胞的表面，并指導這些細胞去尋找和破壞腫瘤細胞。

前列款上市的CAR-T藥物-諾華的Kymriah治療的前列批患者中，約有83％在三個月內達到完全緩解（未檢測到癌癥）。第二款上市的CAR-T藥物是Kite Pharma的Yescarta，它治療的人群中也有超過50％的人已經完全緩解。

“興奮是有道理的，這是該領域的驗證?！敝Z華前首席執(zhí)行官David Epstein先生如此評價。

諾華獲批的CAR-T細胞治療方法Kymriah（圖片來源：諾華）

盡管兩款治療方法的上市給行業(yè)帶來了極大興奮，CAR-T治療方法依然存在許多挑戰(zhàn)。

MPM Capital董事總經理Christiana Bardon博士表示，細胞和免疫治療方法接下來的里程碑突破應該是繼續(xù)改進這些前列代治療方法，將它們拓展到所有的腫瘤類型中。

CAR-T可能的突破是應用到更廣闊的患者群體中，而不是只對少數(shù)幾種癌癥有用。目前，雖然兩款CAR-T細胞治療方法得到FDA批準，但它們只適用于一類小眾的重癥血液癌癥患者。Kymriah被批準用于治療3至25歲的B細胞急性淋巴性白血病復發(fā)或不符合標準治療的患者——在美國每年只有幾百例。Yescarta則用于兩次治療失敗后的成人B細胞淋巴瘤患者，估計每年有7500人符合該條件。

另外，CAR-T的個體化特性使其制造工藝相當復雜，因此一些公司已經開始研究“通用型”細胞治療方法。“通用型”CAR-T治療方法在細胞的來源上與傳統(tǒng)CAR-T治療方法有所不同。在傳統(tǒng)CAR-T治療方法中，研發(fā)人員需要從患者體內提取T細胞，插入嵌合抗原受體（CAR），使T細胞針對癌細胞上的特定抗原，再把這些改造后的T細胞輸回到患者體內治療癌癥。通用型CAR-T治療方法則可以對異體T細胞進行提前制備，隨時提供給患者。此外，它也不受患者自身T細胞質量的影響。

今年2月，Cellectis公司的UCART123成為初款經過美國FDA批準進入臨床試驗的通用型CAR-T治療方法；8月，該治療方法迎來首名罕見白血病患者；后來因為一名患者不幸去世，F(xiàn)DA決定暫停這項試驗；對不受威脅性重新設計之后，11月，美國FDA重新對該臨床試驗繼續(xù)放行。 

較近，bluebird Bio宣布了一項有希望的1期臨床試驗數(shù)據(jù)，使用不同種類的CAR-T治療方法來治療多發(fā)性骨髓瘤。但即使CAR-T適用于其他血液癌癥，將該技能應用于大多數(shù)實體瘤也是困難的。

TCR2 Therapeutics，正是一家專注于開發(fā)實體瘤的細胞治療方法方法方法的初創(chuàng)公司。該公司的核心技能是利用T細胞受體（TCR）的潛力，這與傳統(tǒng)的CAR-T方法有很大區(qū)別。CAR-T的構建體與TCR是分開表達，僅觸發(fā)部分激活級聯(lián)反應。采用TCR技能，該公司已經在實體瘤動物實驗中看到了持久的癌細胞消除反應。TCR2公司2015年成立，A輪融資高達4450萬美元。 

CAR-T治療方法的毒性也是需要解決的另一個問題。Kymriah和Yescarta都標明了細胞因子釋放綜合征的警告，這是一種注射藥物后產生的嚴重的全身免疫反應。毫不夸張的說，在藥物起效前，副作用幾乎可以致命。

前不久，Juno公布了去年CAR-T臨床試驗出現(xiàn)5名患者導致死亡的腦水腫的原因。根據(jù)分析結果，這些癥狀與CAR-T細胞的過快增長有關，而IL-15在其中扮演了關鍵的作用。如今，從挫折中吸取的經驗與教訓，不但能應用于Juno公司臨床管線中前沿CAR-T治療方法，也能為整個CAR-T治療方法領域帶來啟示。Juno公司仍然是 “市場上較令人興奮”的CAR-T公司之一，該公司擁有10多個血液癌癥和實體腫瘤臨床項目。 

定價也是個普遍關注的問題。醫(yī)藥行業(yè)已經表明，CAR-T治療方法具有廣闊的市場前景。就在Kite Pharma的Yescarta獲得FDA批準前兩個月，Gilead Sciences以119億美元重金收購了這家CAR-T新銳。

CAR-T是先進的免疫治療方法，但這只是一個開始。波瀾壯闊的細胞治療方法方法方法時代已經到來。 

2.基因治療方法走向成熟

FDA預計將在明年初批準前列種創(chuàng)新基因治療方法，一種治療遺傳性失明的藥物。脊髓性肌萎縮1型（SMA1）是一種家長不愿聽到的診斷結果。由于SMN1基因的突變，這種罕見的遺傳疾病會導致肌肉萎縮和運動神經元死亡，使嬰兒不能坐直，大多數(shù)嬰兒不能活到兩歲。

然而，在美國伊利諾斯州開展的一項由AveXis公司發(fā)起的臨床試驗，使15名SMA1型的新生嬰兒看到了希望。使用一種由病毒（AAV）把SMN1基因的正常版本輸送到體內的基因治療方法后，所有參加試驗的嬰兒不僅能繼續(xù)活到20個月以上，還能踢腿。現(xiàn)在，大多數(shù)參加試驗的嬰兒都可以坐起來，有的幾乎活到了三歲，甚至可以走路和跳舞！這項試驗結果以“單劑量基因替代治療方法治療脊髓性肌肉萎縮”為標題，發(fā)表在近期的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上。 

長期以來，遺傳學家一直癡迷于通過病毒往體內輸送正常的DNA片段，以此來治療像SMA這樣的遺傳性疾病。但是這項技能真正發(fā)揮作用是一個緩慢的過程。經過數(shù)十年的研究，全世界也僅有兩種基因治療方法獲得批準在歐洲使用，美國FDA還沒有對任何基因治療方法亮出綠燈。

AveXis的成功故事和其他癡迷于基因治療方法的人正在激勵著這個領域向前發(fā)展。另一個例子是Spark Therapeutics的基因治療方法Luxturna，這是一種一次性治療遺傳性視網膜病變（IRD）視力喪失的方法。10月份，F(xiàn)DA顧問委員會一致建議批準該藥物，預計FDA將在明年初批準該藥物，有望成為美國用于遺傳病的基因治療方法！ 

此外，Spark和BioMarin公司都擁有領頭的基因治療方法研發(fā)項目，修復血友病患者體內導致血液凝結蛋白缺失的基因。Spark公司的主導基因治療方法SPK-8011針對A型血友病，目前正在進行1/2期劑量遞增臨床試驗并顯示出良好效果。BioMarin的A型血友病基因治療方法valoctocogene roxaparvovec（曾用名BMN 270）憑借1/2期臨床試驗的積極結果，于今年10月獲得了FDA的突破性治療方法認定。 

在整個行業(yè)，有超過300個基因治療方法的試驗正在進行中，還有數(shù)百個正在招募患者。AveXis首席執(zhí)行官Sean Nolan先生表示：“曾經被認為是科學實驗的東西即將成為現(xiàn)實。”

馬薩諸塞州大學醫(yī)學院Horae Gene Therapy Center and Viral Vector Core的主任Guangping Gao博士說，該領域仍然面臨許多挑戰(zhàn)。首先，在包括肺，肌肉和大腦在內的一些器官中進行基因治療仍然很困難。而大規(guī)模制造“將是一個難以解決的問題”。改變現(xiàn)有的精致但小規(guī)模的生產方法，可能會降低該治療方法的效果。

Sangamo公司的首席執(zhí)行官Sandy Macrae博士認為，“基因組醫(yī)學領域真正騰飛在于藥物輸送的創(chuàng)新。目前，我們使用AAV，它對某些器官具有強烈靶向性，如肝臟。解決其他器官的給藥機制，將會使基因編輯能夠應用于其他疾病領域?！?Sangamo的管線專注于罕見的遺傳疾病，進展較快的是關于血友病A，血友病B，MPS I（Hurler綜合征）和MPS II（亨特綜合癥）的幾項主要的臨床計劃。 

成本是另一個關注點。Spark建議其藥物的一次性價格可能是100萬美元。如果前列次基因治療不能奏效，那么患者就會失去運氣，因為AAV病毒會引起免疫反應。以前接觸過AAV的人，也可能不會對這種基因治療有反應。

許多專家和投資者都認為，基因編輯具有類似“手術刀”的潛力，可以從根本上治療從癌癥到罕見遺傳病的大量疾病?；蚓庉嫾寄芸赡艽砹怂幬镅邪l(fā)的新紀元。 

3.醫(yī)藥行業(yè)并購走向“新常態(tài)”

業(yè)內觀察人士表示，2018年的并購活動可能會有所回升。2017年，醫(yī)藥行業(yè)的并購活動相對健康，規(guī)模大的兩項交易分別是：強生公司（Johnson＆Johnson）以300億美元收購Actelion，Gilead Sciences 近120億美元收購Kite Pharma。

雖然今年的并購交易總額應該達不到2014年和2015年的高位水平，但安永會計事務所（Ernst & Young）認為這是醫(yī)療保健行業(yè)的“新常態(tài)”，這里的醫(yī)療行業(yè)定義包括藥品和醫(yī)療設備。平均而言每年約有2000億美元的醫(yī)療保健交易完成；而2017年前三個季度的交易金額是1700億美元。

2017年醫(yī)藥行業(yè)大的交易名單

4.早期生物技能投資爆發(fā)

CRISPR，微生物等領域的大量領頭生物技能公司成立。以生命科學為重點的風險投資公司在2017年為醫(yī)藥行業(yè)注入了大量資金。基于研究驅動的生物技能公司繼續(xù)進行了大規(guī)模的籌款活動，一些基于平臺的藥物開發(fā)公司吸引了大量資本。其中值得注意的趨勢是企業(yè)試圖“靶向不可成藥性靶標”，尋找非傳統(tǒng)途徑來攻擊困難靶標。例如，風險投資支持的創(chuàng)新公司正在研發(fā)靶向RNA的小分子藥物，開發(fā)治療實體瘤的下一代細胞治療方法方法方法，并設計出能夠降解無用蛋白質的雙功能小分子。                                       

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