人表皮生長因子受體 2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的一個成員。受體的聚合作用會導致受體酪氨酸殘基的磷酸化，并啟動多種信號通路導致細胞增殖和腫瘤發(fā)生。

作為預后和預測生物標志物，15%～30% 乳腺癌和 10%～30% 胃/食管癌會發(fā)生 HER2 基因擴增或過表達。HER2 的過度表達也可見于其他腫瘤如卵巢、子宮內膜、膀胱、肺、結腸和頭頸部。

HER2 靶向治療極大的改善了 HER2 陽性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的預后;然而在其他 HER2 過度表達癌腫中的效果令人失望。

HER2 檢測

根據(jù)美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國病理學家協(xié)會(CAP)推出的 HER2 檢測指南，目前有兩種方法被批準用于 HER2 檢測：免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH)。

1. IHC

圖 1. IHC 分析乳腺腫瘤組織的 HER2 表達

所有侵襲性乳腺癌患者的 HER2 狀態(tài)均應在 1 個或更多的檢測結果的基礎上確定。對于 HER2 蛋白質表達水平，應通過經過驗證的 IHC 方案進行初始檢測。HER2 表達的評分方法是基于細胞膜染色模式，如下：

1)3+：HER2 陽性表達強烈，超過 30% 的侵襲性腫瘤細胞膜出現(xiàn)均勻的強染色;

2)2+：疑似 HER2 蛋白表達，至少 10% 的細胞的出現(xiàn)完整的膜染色(或者是不均勻的染色或者是弱但有周向分布的染色);

3)0 或 1+：HER2 蛋白表達呈陰性。

2. FISH

圖 2. FISH 分析乳腺腫瘤組織的 HER2 表達

IHC 鑒別為疑似的乳腺癌樣本應接受 FISH 的驗證。

1)HER2 陽性擴增：FISH 比> 2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)> 6.0;

2)疑似 HER2 基因擴增：FISH 比=1.8～2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)為 4.0～6.0;

3)HER2 擴增陰性：FISH 比< 1.8 或 HER2 基因拷貝數(shù)< 4。

HER2 靶向藥物

HER2 已成功成為乳腺癌和胃 / 食管癌的治療靶點。在卵巢癌組織中，HER2 作為一個潛在的治療靶點而得到研究。

1. 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種可結合于 HER2 受體的胞外段單克隆抗體域 IV 的單克隆抗體。

曲妥珠單抗被批準作為治療方案(包含阿霉素、環(huán)磷酰胺等)的一部分用于淋巴結陽性、HER2 過表達的乳腺癌女性患者的輔助治療。與僅接受化療的患者相比，接受曲妥珠單抗加化療的女性患者表現(xiàn)出無病生存期的顯著延長。

注意事項：用藥后 0.5～2 小時內容易發(fā)生過敏(提前 0.5～1 小時給予苯海拉明和對乙酰氨基酚);與阿霉素聯(lián)合心臟毒性增加，心衰率可達 26%。無明顯胃腸和骨髓毒性。

2. 拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服活性雙重酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷 HER2 和表皮生長因子受體(EGFR)的信號通路。

拉帕替尼被批準可與卡培他濱聯(lián)合用于經蒽環(huán)類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的 HER2 過表達的晚期或轉移性乳腺癌患者。

一項研究顯示，當拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合使用時可延遲疾病治療的時間。疾病進展的風險減少 51%，聯(lián)合治療也不會引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的介紹劑量為：與卡培他濱(2000mg/m2/d PO 每 12 小時給藥)聯(lián)合使用時為 1250 mg PO qd，連續(xù)給藥 1～21 天，每 21 天為一周期。

此外，拉帕替尼還被批準與來曲唑聯(lián)合用于激素受體和 HER2 陽性轉移性乳腺癌絕經后婦女的治療。拉帕替尼加來曲唑治療有良好的耐受性，并且無進展生存期、總反應率以及臨床獲益率等均較來曲唑單一治療有較大改善。

拉帕替尼與來曲唑聯(lián)合治療引起的較常見的不良反應為腹瀉、貧血、手足綜合征、肝功能異常、惡心、皮疹和中性粒細胞減少癥。

3. 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種單克隆抗體，可通過阻斷 HER2 受體的二聚化而阻滯其激活。帕妥珠單抗與配體的結合位點與曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批準與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經激素治療或化療等既往治療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者。

帕妥珠單抗還被批準聯(lián)合曲妥珠單抗用于在 HER2 陽性、局部晚期、炎癥或早期乳腺癌的新輔助治療。

帕妥珠單抗的介紹劑量：起始劑量為 840 mg，之后為 420 mg，每 3 周給藥，靜脈滴注 30～60 分鐘。帕妥珠單抗的不良影響是脫發(fā)、腹瀉、惡心、中性粒細胞減少癥和心肌病。

4. Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-Trastuzumab Emtansine 是一種由單克隆抗體曲妥珠單抗與細胞毒性藥物組成的抗體藥物偶聯(lián)體。大多數(shù) HER2 陽性轉移性乳腺癌患者較終發(fā)展為耐藥性。

Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠單抗和細胞毒藥物 DM1 靶向作用于 HER2 過表達細胞，從而克服耐藥機制。

Ado-trastuzumab 作為單藥被批準用于經曲妥珠單抗和紫杉醇藥物分別或聯(lián)合既往治療的 HER2 陽性、轉移性乳腺癌患者。

ado-trastuzumab 介紹劑量為 3.6 mg/kg IV 輸注 Q3w，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

較常見的不良反應包括疲勞、惡心、肌肉骨骼疼痛、頭痛、血小板減少癥、轉氨酶、便秘和周圍神經病變。嚴重的不良反應包括肝衰竭、肝性腦病、結節(jié)性再生性增生、心功能不全和肺間質疾病。

5. 阿法替尼

阿法替尼是一種口服的不可逆抑制劑，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 陽性曲妥珠單抗治療后進展的 MBC 患者，較常見的治療相關性不良反應包括腹瀉(90.2%)、皮疹(65.9%)。

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